JMS超純透析改善血透患者微炎癥狀態的效果及對改善腎性貧血所需促紅素劑量的影響研究*

梁釗雄 方莉 林均玉

（廣東省東莞常安醫院 東莞 523583）

流行病學調查顯示，我國有100～200萬尿毒癥患者需通過透析或腎移植治療來維持生命[1]，而超過90%慢性腎病（Chronic Kidney Disease,CKD）透析患者伴有腎性貧血。重組人促紅細胞生成素（rHuEPO）是用于治療腎性貧血的常用藥物[2]。長期的實踐發現，接受常規血液透析（簡稱血透）治療患者除原發疾病導致的機體炎癥外，所用透析液中的細菌、內毒素污染可加重患者機體的微炎癥狀態。而有研究表明機體微炎癥狀態可導致患者發生促紅細胞生成素（EPO）抵抗現象[3]，可能加重血透患者的貧血，導致臨床使用rHuEPO劑量增多，并增加心血管相關并發癥發生風險[4]。我院引進了日本JMS超純中央透析液供給系統（JMSCDDS），該系統集合了多級過濾、多級監控、一體化消毒手段，且生產的透析液細菌標準、內毒素標準均較國家標準提升了至少250倍。血透患者接受JMS超純透析治療或能有助于減輕其機體的炎癥狀態，繼而改善EPO抵抗現象，減少rHuEPO用量和并發癥。本研究探討JMS超純透析改善血透患者微炎癥狀態的效果和對改善腎性貧血所需rHuEPO劑量的影響。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 前瞻性選擇東莞常安醫院血液凈化中心2020年7～12月收治的血透患者83例作為研究對象，按簡單隨機化原則分為對照組（40例）和試驗組（43例）。其中對照組男22例，女18例；年齡45～70歲，平均（53.40±5.11）歲；透析齡3～10年，平均（5.70±1.21）年；原發病，糖尿病腎病10例，高血壓腎病20例，慢性腎病8例，其他2例。試驗組男25例，女18例；年齡44～70歲，平均（53.13±5.46）歲；透析齡3～8年，平均（5.81±1.15）年；原發病，糖尿病腎病13例，高血壓腎病17例，慢性腎病10例，其他3例。兩組基線資料對比，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。患者及家屬對研究內容知情，自愿參與并簽訂知情同意書。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準 納入標準：（1）規律透析3個月以上者；（2）入組前1個月未接受高通量透析、血液濾過、血液灌流等其他血液凈化方案治療者；（3）病情穩定。排除標準：（1）合并血液系統疾病者；（2）其他原因導致的機體處于感染狀態者；（3）合并惡性腫瘤者；（4）心肺功能障礙者。

1.3 治療方法 基礎治療：兩組均接受重組人促紅素注射液（CHO細胞）（國藥準字S20030089）治療，劑量維持120 IU/kg，并補充鐵劑、葉酸、維生素等對癥治療。對照組：接受常規透析治療。采用德國貝朗Dialog血透機、德國費森尤斯4008B透析器進行透析治療，選擇碳酸氫鹽透析液、一次性聚砜膜透析器，透析液流量500 ml/min，溫度36.5℃，透析血流量200～300 ml/min，透析面積1.8～2.0 m2。透析通路為前臂動靜脈內瘺，需采用低分子肝素鈉抗凝。每周透析3次，每次透析4 h。試驗組：接受JMS超純透析治療。患者采用一次性聚砜膜透析器和超純透析液，透析液的細菌＜0.1 CFU/ml，內毒素檢測不到（檢測低限為0.03 EU/ml）。透析膜面積1.8～2.0 m2，碳酸氫鹽透析，每周透析3次，每次透析4 h，血流量200～300 ml/min，透析液流量500 ml/min。兩組連續治療12周。

1.4 觀察指標（1）rHuEPO用量：于入組時、治療12周后，統計患者每周的rHuEPO用量，以維持血紅蛋白（Hb）110～120 g/L、紅細胞比容33%～35%為靶目標。（2）EPO抵抗指數（ERI）[5]：于入組時、治療12周后計算ERI，ERI=每周EPO劑量（IU）/[體質量（kg）×Hb（g/L）]。（3）微炎癥狀態：于入組時、治療12周后取兩組患者血清標本，采用免疫分析儀測定白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，采用Atray360特種蛋白分析儀測定C反應蛋白（CRP）水平。（4）生活質量：于入組時、治療12周后采用健康調查簡表（SF-36）[6]評價患者的生活質量，該量表包括了生理功能（RF）、生理職能（RP）、軀體疼痛（BP）等8個領域，每個領域100分，得分越高表示患者的生活質量越好。（5）并發癥發生情況：統計兩組心血管并發癥、腦血管意外及嚴重感染發生情況。

1.5 統計學方法 應用SPSS22.0統計學軟件進行數據分析。計量資料用（±s）描述，采用t檢驗；計數資料用[例（%）]描述，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組ERI與rHuEP O用量對比 治療后，試驗組ERI、rHuEPO用量低于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組ERI與rHuEPO用量對比（±s）

表1 兩組ERI與rHuEPO用量對比（±s）

注：與同組入組時比較，*P＜0.05。

rHuEPO用量（IU）入組時 治療后對照組試驗組組別 n ERI[IU/kg·（g/L）]入組時 治療后40 43 t P 1.64±0.32 1.62±0.36 0.268 0.789 1.60±0.41 1.10±0.23*6.784 0.000 17 865.43±2 106.50 17 623.98±2 380.45 0.490 0.625 17 640.61±2 310.68 12 016.42±1 906.35*12.046 0.000

2.2 兩組微炎癥狀態對比 治療后，試驗組IL-6、TNF-α、CRP水平低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組微炎癥狀態對比（±s）

表2 兩組微炎癥狀態對比（±s）

注：與同組入組時比較，*P＜0.05。

CRP（mg/L）入組時 治療后對照組試驗組組別 n IL-6（ng/L）入組時 治療后TNF-α（ng/L）入組時 治療后40 43 t P 80.59±9.25 83.36±10.69 1.265 0.210 76.56±10.98 60.44±7.34*7.804 0.000 75.62±12.30 77.30±11.67 0.637 0.526 78.24±10.65 69.11±9.30*4.147 0.000 14.64±3.16 15.57±3.11-1.350 0.181 13.62±3.84 9.53±2.17*5.915 0.000

2.3 兩組生活質量對比 治療后，除社會功能（SF）、情感職能（RE）維度外，試驗組健康調查簡表其余各維度得分均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組生活質量對比（分，±s）

表3 兩組生活質量對比（分，±s）

注：與同組入組時比較，*P＜0.05。

總體健康入組時 治療后對照組試驗組組別 n 生理功能入組時 治療后生理職能入組時 治療后軀體疼痛入組時 治療后40 43 t P 68.40±7.23 67.69±8.40 0.414 0.680 70.64±8.21 76.22±5.40*3.630 0.001 53.60±8.44 54.69±8.77 0.577 0.566 56.60±7.44 78.35±6.20*14.411 0.000 59.60±10.24 60.33±10.11 0.327 0.745 62.65±11.37 70.63±10.48*3.317 0.001 56.22±9.31 58.40±10.26 1.015 0.313 58.40±7.34 65.38±7.80*4.200 0.000活力入組時 治療后對照組試驗組組別 n 社會功能入組時 治療后情感職能入組時 治療后心理健康入組時 治療后40 43 t P 69.40±7.35 70.22±6.40 0.540 0.591 72.30±8.46 73.44±7.90 0.633 0.528 70.56±10.34 71.22±12.05 0.268 0.789 73.11±8.31 72.40±6.59 0.429 0.669 60.34±8.24 62.39±9.44 1.056 0.294 63.40±8.70 68.40±9.37*2.521 0.014 63.45±8.64 65.22±7.41 0.998 0.321 66.50±9.61 72.31±8.40*2.923 0.005

2.4 兩組并發癥發生情況對比 試驗組、對照組并發癥發生率分別為9.30%、15.00%，對比差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組并發癥發生情況對比[例（%）]

3 討論

血透患者常伴有腎性貧血，而EPO缺乏是造成貧血的最常見原因，因此臨床常在補充鐵劑、葉酸等基礎上應用rHuEPO改善貧血。但調查顯示有5%～10%的患者對EPO的反應性降低或產生抵抗的情況[7]，這主要與機體的炎癥狀態、氧化應激等因素有關。而造成機體炎癥狀態、氧化應激的原因除疾病本身外，還與所用的透析液有關。相關調查顯示接受血透的患者每周要與約360 L水接觸，而透析用水和透析液均存在不同程度的細菌、內毒素污染，繼而誘發機體的免疫反應，導致其處于炎癥狀態[8]。JMSCDDS系統能顯著降低透析液中的細菌和內毒素，患者采用該系統進行JMS透析治療或能有效減輕機體的微炎癥狀態，進而改善EPO抵抗。

EPO抵抗即在鐵儲備充足的情況下，每周皮下應用EPO達300 IU/kg或靜脈用藥達450 IU/kg，仍不能使Hb值維持或達到目標水平[9]。血液透析患者除腎功能衰竭本身可導致的免疫應答外，微生物、內毒素、各種化學物質、補體、免疫復合物等刺激下，體內會產生以細胞因子驅動的全身性、輕微性慢性炎癥狀態，表現在單核巨噬細胞激活，IL-6、TNF-α等促炎因子釋放增加的慢性炎癥過程，稱為血透患者的微炎癥狀態[10]。本研究結果顯示，治療后試驗組ERI、rHuEPO用量均低于對照組，IL-6、TNF-α、CRP水平均低于對照組（P＜0.05），說明JMS超純透析能顯著降低血液透析患者的機體炎癥水平，并改善ERI，降低治療腎性貧血所需的rHuEPO用量。微炎癥狀態下的各種致炎細胞因子可抑制內源性EPO的生成，并干擾拮抗EPO抗細胞凋亡的能力；IL-6、TNF-α、干擾素等細胞因子改變了紅系造血干細胞對EPO的敏感性，發生EPO抵抗[11]。常規透析治療中采用的透析液要求細菌＜50 CFU，內毒素＜1.0 CFU，而JMSCDDS系統獲得的透析液符合美國國家標準ANS/ANMIRD52:2004中關于有關超純透析液的標準，即細菌標準＜0.1 CFU，內毒素檢測不到（檢測限為0.03 EU/ml）。JMS的超純透析液無誘發機體產生細胞因子的能力，因此能減少細胞因子的釋放、T細胞的活化，減輕機體的炎癥狀態，從而改善由于慢性炎癥狀態、氧化應激導致的ERI，促進EPO的分泌，并增加紅系細胞對EPO的敏感性；同時JMS能減少透析液中氯胺、氯、鋁等重金屬及微量元素的攝入，有利于血紅蛋白的合成，預防貧血的發生，因此能減少rHuEPO用量。

此外，本研究發現接受JMS超純透析治療患者的生活質量得到了明顯提升。JMS超純透析治療不僅能有效減輕內毒素、細菌等引起的微炎癥狀態，還能提高患者體內毒素及代謝產物的清除率，提高透析治療的效果，降低患者機體各種急慢性炎癥的發生風險，改善生理功能，從而提高血透患者的生存質量。rHuEPO有引起患者血壓升高的風險，可能導致心腦血管系統并發癥。本研究發現JMS超純透析雖能一定程度上減少rHuEPO的用量，但在減少心血管并發癥、腦血管意外等并發癥的效果不明顯，這是因為上述并發癥不僅與rHuEPO的用量有關，還與患者機體的血糖水平、血脂水平、血管功能、是否發生過心腦血管疾病等多種因素有關。另外，造成兩組并發癥無明顯差異的原因也可能與觀察的時間較短有關。

綜上所述，接受JMS超純透析治療患者的機體微炎癥狀態較常規透析治療患者輕，JMS超純透析治療有助于改善患者EPO抵抗現象，降低治療腎性貧血所用的rHuEPO劑量，顯著提高患者生活質量。