冠心病患者血脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2、脂蛋白(a)與SYNTAX評(píng)分的相關(guān)性

朱學(xué)濤，胡澤平，馮 靜

隨著新時(shí)代社會(huì)經(jīng)濟(jì)的不斷發(fā)展，冠心病(coronary heart disease，CHD)的發(fā)病率和死亡率不斷遞增。冠狀動(dòng)脈造影(coronary angiography，CAG)是診斷CHD的金標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)CAG結(jié)果計(jì)算得出的SYNTAX評(píng)分可以定量評(píng)估冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度，在CHD診斷與治療決策選擇的過(guò)程中具有重要作用。

在動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)形成過(guò)程中，脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(lipoprotein related phospholipase A2，LP-PLA2)主要通過(guò)水解氧化磷脂參與粥樣斑塊的發(fā)生與發(fā)展[1]。脂蛋白(a)[lipoprotein(a)，LP(a)]同樣可促進(jìn)AS和血栓形成[2]。既往研究[1-2]證實(shí)CHD患者的血LP-PLA2、LP(a)水平可反映冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度，同時(shí)已有研究[2]報(bào)道LP(a)與Gensini評(píng)分呈正相關(guān)，但關(guān)于血LP-PLA2、LP(a)水平與SYNTAX評(píng)分的相關(guān)性以及兩者在影響SYNTAX評(píng)分方面是否存在協(xié)同作用的研究未見報(bào)道。該研究通過(guò)分析不同冠狀動(dòng)脈病變患者的血LP-PLA2、LP(a)水平，來(lái)探討其與SYNTAX評(píng)分的相關(guān)性。

1 材料與方法

1.1 病例資料連續(xù)納入2019年1月至2020年12月于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院高新院區(qū)心血管內(nèi)科住院治療的CHD患者416例，其中男235例，女181例。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 全體病例均符合2019年歐洲心臟病學(xué)會(huì)慢性冠狀動(dòng)脈綜合征的診斷和管理指南[3]或2019年中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)急診醫(yī)師分會(huì)急性冠脈綜合征急診快速診療指南[4]；② 全體病例均于本院行CAG示主要冠狀動(dòng)脈中至少有1支血管狹窄≥50%；③ 臨床資料完整；④ 自愿參加本次研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 嚴(yán)重心力衰竭(左室射血分?jǐn)?shù)<30%)或非缺血性心肌病、心臟瓣膜病；② 腦血管或外周動(dòng)脈疾病；③ 嚴(yán)重肝腎功能損害；④ 甲狀腺疾病；⑤ 惡性腫瘤疾病；⑥ 急慢性感染或炎癥。根據(jù)SYNTAX評(píng)分分為低危組(0～22分，n=364)、中危組(23～32分，n=39)、高危組(≥33分，n=13)；根據(jù)血LP-PLA2、LP(a)水平分為L(zhǎng)P-PLA2與LP(a)均正常組(n=225)、僅LP(a)升高組(n=35)、僅LP-PLA2升高組(n=43)、LP-PLA2與LP(a)均升高組(n=113)。另選取同期30例于本院行CAG檢查提示冠狀動(dòng)脈未見明顯狹窄的患者作為對(duì)照(control，CON)組，其中男16例，女14例。

1.2 研究方法

1.2.1一般臨床資料 全體患者入院后收集年齡、性別、身高、體質(zhì)量及有無(wú)吸煙史、飲酒史、高血壓病史、糖尿病病史及既往用藥史等一般臨床資料。

1.2.2實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 416例CHD患者及30例CON組成員均于入院當(dāng)晚禁食水8 h以上，于次日清晨抽取肘靜脈血進(jìn)行血常規(guī)、生化、全套血脂、肌鈣蛋白I(troponin I，cTnI)、腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)及LP-PLA2等實(shí)驗(yàn)室檢查。本次研究采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)血LP-PLA2水平，乳膠增強(qiáng)免疫比濁法檢測(cè)血LP(a)水平。根據(jù)中國(guó)人群的研究數(shù)據(jù)，定義LP(a)正常水平為<300 mg/L，LP-PLA2正常水平為<175 ng/ml。

1.2.3冠狀動(dòng)脈造影及診斷標(biāo)準(zhǔn) CAG檢查均由高年資心血管內(nèi)科介入醫(yī)師完成。選定經(jīng)皮橈動(dòng)脈穿刺方法，將造影導(dǎo)管依次插入左、右冠狀動(dòng)脈開口行造影檢查。定義CHD標(biāo)準(zhǔn)為：冠狀動(dòng)脈主要血管(左主干、左前降支、左回旋支、右冠狀動(dòng)脈)中至少一支血管狹窄≥50%。CAG結(jié)果由2名以上經(jīng)驗(yàn)豐富的心血管內(nèi)科介入醫(yī)師確認(rèn)。

1.2.4SYNTAX評(píng)分 回顧分析每位CHD患者的CAG圖像結(jié)果，登錄網(wǎng)站(http: //www.syntaxscore.com)計(jì)算 SYNTAX 評(píng)分，根據(jù)分值進(jìn)行分組：低危組(0～22分)、中危組(23～32分)及高危組(≥33分)。根據(jù)SYNTAX評(píng)分計(jì)算準(zhǔn)則，本次研究將其拆分為狹窄程度積分與病變特點(diǎn)積分，狹窄程度積分為各病變節(jié)段權(quán)重因數(shù)與相應(yīng)狹窄程度的乘積之和，病變特點(diǎn)積分為各病變不良特征積分之和，SYNTAX評(píng)分為兩者之和。

2 結(jié)果

2.1 CHD組與CON組臨床資料及血LP-PLA2、LP(a)水平比較CHD組的年齡、吸煙者比例、高血壓患病率、糖尿病患病率、空腹血糖、糖基化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-c)、LP-PLA2及LP(a)水平高于CON組，高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-c)水平低于CON組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組間性別、飲酒者比例、身高、體質(zhì)量、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素、肌酐、總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯、載脂蛋白(a)[apolipoprotein(a)，Apo(a)]、載脂蛋白B(apolipoprotein B，ApoB)、C-反應(yīng)蛋白、BNP、cTnI水平及既往用藥史比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 CHD組與CON組臨床資料及血LP-PLA2、LP(a)水平比較

2.2 根據(jù)SYNTAX評(píng)分分組各亞組間臨床資料及血LP-PLA2、LP(a)水平比較各亞組間資料比較顯示，隨著SYNTAX評(píng)分的不斷增加，血LP-PLA2及LP(a)水平顯著升高(P<0.05)。與低危組相比，中危組的年齡、空腹血糖、HbA1c、LDL-c、LP-PLA2及LP(a)水平升高(P<0.05)，HDL-c水平降低(P<0.05)，吸煙者比例、高血壓患病率、糖尿病患病率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；高危組的年齡、吸煙者比例、高血壓患病率、糖尿病患病率、空腹血糖、HbA1c、LDL-c、LP-PLA2、LP(a)水平升高(P<0.05)，HDL-c水平降低(P<0.05)。與中危組相比，高危組的空腹血糖、HbA1c、LDL-c、LP-PLA2水平升高(P<0.05)，年齡、LP(a)等指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 根據(jù)SYNTAX評(píng)分分組各亞組間臨床資料及血LP-PLA2、LP(a)水平比較

2.3 根據(jù)CHD患者血LP-PLA2、LP(a)水平分組各亞組間臨床資料及SYNTAX評(píng)分比較各亞組間資料比較顯示，LP-PLA2與LP(a)均升高組的SYNTAX評(píng)分、狹窄程度積分相比于僅LP-PLA2升高組、僅LP(a)升高組、LP-PLA2與LP(a)均正常組顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而各組間病變特點(diǎn)積分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 根據(jù)CHD患者血LP-PLA2、LP(a)水平分組各亞組間臨床資料及SYNTAX評(píng)分比較

2.4 SYNTAX評(píng)分、狹窄程度積分、病變特點(diǎn)積分與各變量間的Pearson相關(guān)分析SYNTAX評(píng)分、狹窄程度積分、病變特點(diǎn)積分均與血LP-PLA2、LP(a)水平呈正相關(guān)(P<0.05)。見表4。

表4 SYNTAX評(píng)分、狹窄程度積分、病變特點(diǎn)積分與各變量間的Pearson相關(guān)分析

2.5 多元線性回歸分析分別將SYNTAX評(píng)分、狹窄程度積分、病變特點(diǎn)積分作為因變量，年齡、吸煙者比例、高血壓患病率、糖尿病患病率、空腹血糖、HbA1c、LDL-c、HDL-c、LP-PLA2、Log-LP(a)作為自變量進(jìn)行多元線性回歸分析。單因素分析顯示，SYNTAX評(píng)分、狹窄程度積分、病變特點(diǎn)積分與血LP-PLA2、LP(a)水平獨(dú)立相關(guān)(P<0.05)。多因素分析顯示，校正混雜因素后，SYNTAX評(píng)分、狹窄程度積分仍與血LP-PLA2、LP(a)水平獨(dú)立相關(guān)(P<0.05)，而病變特點(diǎn)積分僅與血LP-PLA2水平獨(dú)立相關(guān)(P<0.05)。見表5。

表5 SYNTAX評(píng)分、狹窄程度積分、病變特點(diǎn)積分與LP-PLA2、LP(a)的線性回歸分析

3 討論

LP-PLA2與LP(a)作為CHD的新興危險(xiǎn)因素已被證實(shí)具有明確的致AS作用，本研究旨在探討LP-PLA2、LP(a)與SYNTAX評(píng)分的相關(guān)性。SYNTAX評(píng)分應(yīng)用冠狀動(dòng)脈樹16段劃分法，根據(jù)具體病變部位、狹窄程度及病變特點(diǎn)等，對(duì)冠狀動(dòng)脈病變開展權(quán)重評(píng)分，運(yùn)用該評(píng)分進(jìn)行研究，可對(duì)冠狀動(dòng)脈病變及CHD患者的危險(xiǎn)程度進(jìn)行精確量化[5]。同時(shí)，本研究根據(jù)SYNTAX評(píng)分計(jì)算準(zhǔn)則，將其拆分為兩部分：一是狹窄程度積分，其評(píng)價(jià)效益類似于Gensini評(píng)分；二是病變特點(diǎn)積分，其病變不良特征包括分叉病變類型、病變長(zhǎng)度、管壁鈣化程度等，是SYNTAX評(píng)分區(qū)別于Gensini評(píng)分的顯著特點(diǎn)，對(duì)臨床治療決策的選擇具有更強(qiáng)的指導(dǎo)價(jià)值。

既往研究證實(shí)LP-PLA2與冠脈病變嚴(yán)重程度密切相關(guān)。Cai et al[6]研究表明血LP-PLA2水平與冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)之間具有相關(guān)性，其結(jié)果顯示多血管狹窄組的血LP-PLA2水平最高(P<0.001)，調(diào)整其他因素后，血LP-PLA2水平仍與冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)獨(dú)立相關(guān)(P<0.001)。另一項(xiàng)納入了40例CHD患者的研究[7]，通過(guò)分析這些患者的冠狀動(dòng)脈斑塊體積、脂質(zhì)譜和血LP-PLA2水平之間的關(guān)系指出，血LP-PLA2水平和AS斑塊的體積(通過(guò)血管內(nèi)超聲測(cè)量)密切相關(guān)；Kolodgie et al[8]研究使用了一種針對(duì)LP-PLA2的單克隆抗體，證實(shí)了在AS斑塊中LP-PLA2與巨噬細(xì)胞共定位，特別是壞死核心及巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)區(qū)，相比于穩(wěn)定斑塊，破裂斑塊或易損斑塊中LP-PLA2染色更為強(qiáng)烈，這均提示LP-PLA2可能在促進(jìn)斑塊進(jìn)展、斑塊不穩(wěn)定及斑塊破裂中發(fā)揮作用。冠狀動(dòng)脈鈣化這一病變特點(diǎn)也是影響SYNTAX評(píng)分的關(guān)鍵因素，Iribarren et al[9]研究證實(shí)血LP-PLA2水平與冠狀動(dòng)脈鈣化顯著相關(guān)，但血LP-PLA2活性與冠狀動(dòng)脈鈣化不相關(guān)。由此可見，LP-PLA2可能通過(guò)增加冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)、不穩(wěn)定斑塊的數(shù)量及負(fù)荷、冠脈鈣化程度及其他危險(xiǎn)因素等增加CHD患者的SYNTAX評(píng)分。本研究顯示，隨著SYNTAX評(píng)分的不斷增加，血LP-PLA2水平顯著增長(zhǎng)，SYNTAX評(píng)分高危組的血LP-PLA2水平最高(P<0.05)；Pearson相關(guān)分析顯示血LP-PLA2水平與SYNTAX評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.453，P<0.05)；多元線性回歸分析顯示，校正混雜因素后，血LP-PLA2水平仍與SYNTAX評(píng)分獨(dú)立相關(guān)[(B=0.031，95%CI=0.019～0.042)，P<0.05]。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，校正混雜因素后，血LP-PLA2水平與狹窄程度積分、病變特點(diǎn)積分仍獨(dú)立相關(guān)，提示血LP-PLA2水平升高不僅通過(guò)增加冠脈血管狹窄程度的方式增加SYNTAX評(píng)分，而且也會(huì)增加冠狀動(dòng)脈的病變不良特征積分，進(jìn)而增加SYNTAX評(píng)分。

一項(xiàng)納入了270例CHD患者的研究[10]顯示，單支血管病變患者的LP(a)水平低于雙支和三支血管病變患者的LP(a)水平(P<0.05)；且LP(a)水平與SYNTAX評(píng)分顯著相關(guān)(r=0.70，P<0.05)，但在該研究中并沒有校正LDL-c、HDL-c等因素對(duì)SYNTAX評(píng)分的影響。Tsimikas et al[11]研究比較了191例CHD患者的冠狀動(dòng)脈斑塊體積在冠狀動(dòng)脈CT血管成像下的動(dòng)態(tài)變化情況，發(fā)現(xiàn)合并高水平LP(a)CHD患者的冠狀動(dòng)脈斑塊體積12個(gè)月后體積增長(zhǎng)明顯高于合并低水平LP(a)的CHD患者。一項(xiàng)針對(duì)LP(a)介導(dǎo)的血管鈣化的研究[12]證實(shí)了LP(a)與冠狀動(dòng)脈鈣化的存在和嚴(yán)重程度獨(dú)立相關(guān)(P<0.05)。因此，LP(a)可能通過(guò)增加冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)、參與斑塊進(jìn)展及冠脈鈣化等方式影響了CHD患者的SYNTAX評(píng)分。本研究表明，SYNTAX評(píng)分高危組血LP(a)水平最高，且SYNTAX評(píng)分與血LP(a)水平呈正相關(guān)(r=0.378，P<0.05)；調(diào)整混雜因素后，SYNTAX評(píng)分仍與血LP(a)水平獨(dú)立相關(guān)(B=2.872，95%CI=0.266～5.479，P<0.05)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，血LP(a)水平與狹窄程度積分、病變特點(diǎn)積分呈正相關(guān)(r=0.429、0.164，P<0.05)，但校正混雜因素后，血LP(a)水平僅與狹窄程度積分獨(dú)立相關(guān)，表明LP(a)可能更多通過(guò)影響冠脈狹窄程度來(lái)影響SYNTAX評(píng)分。

LP-PLA2與LP(a)在致AS過(guò)程中具有協(xié)同作用。與LDL相比，LP(a)是氧化磷脂的優(yōu)先載體，與LP(a)非共價(jià)結(jié)合的LP-PLA2可以水解LP(a)所結(jié)合的氧化磷脂，發(fā)揮LP(a)的類LDL作用[13-15]。同時(shí)，本研究已證實(shí)CHD患者血LP-PLA2、LP(a)水平與SYNTAX評(píng)分獨(dú)立相關(guān)，基于此，本研究探討了LP-PLA2與LP(a)在SYNTAX評(píng)分中的協(xié)同作用，結(jié)果證實(shí)，相比于僅LP-PLA2升高組、僅LP(a)升高組，LP-PLA2與LP(a)均升高組的SYNTAX評(píng)分顯著升高(P<0.05)。

綜上所述，本研究證實(shí)CHD患者血LP-PLA2、LP(a)水平與SYNTAX評(píng)分呈正相關(guān)，兩者在影響SYNTAX評(píng)分方面具有協(xié)同作用，提示在CHD患者人群中檢測(cè)血LP-PLA2、LP(a)具有一定的臨床價(jià)值。