終末期腎病患者腦白質改變與認知功能的相關性研究

劉雅睿，齊向明，方 杰，鄒 帆，繆瑩瑩，王海寶

終末期腎病(end stage renal disease, ESRD)是指慢性腎臟疾病的終末階段，該階段患者的腎小球濾過率低于15 ml/(min·1.73 m2)，并常伴隨認知功能障礙，但其具體機制不明。有研究[1]表明，經彌散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)神經影像學技術檢測，并使用基于纖維束追蹤的空間統(tǒng)計方法(tract-based spatial statistics, TBSS)分析方法，發(fā)現(xiàn)ESRD患者的腦白質結構完整性廣泛受損，這可能與其認知功能受損有關。跨物種纖維束成像(XTRACT)是一個具有標準化的纖維束成像協(xié)議庫的白質提取工具，可以自動提取腦白質，并降低因個體差異性導致的誤差[2]。該研究通過檢測ESRD患者肌酐、尿素氮指標水平與認知功能，采用TBSS分析方法及XTRACT觀測患者的腦白質結構改變，以此探究ESRD患者認知功能受損的潛在機制。

1 材料與方法

1.1 研究對象收集從2019年12月至2021年8月在安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院腎臟內科住院的ESRD患者，共納入64例(男24例，女40例),患病時長7～369個月，其中已透析患者48例，未透析患者16例。納入標準：① 均為右利手；② 年齡20～60歲；③ 符合美國腎臟基金會慢性腎病5期標準；排除標準：① 急性腎衰及腎臟移植患者；② 既往顱腦明顯器質性病變及神經精神心理疾病；③ 重大軀體疾病及物質依賴史；④ MRI檢查禁忌證。同期招募相匹配47例健康對照者(男24例，女23例)。所有實驗被試者均自愿參與研究，并簽署實驗知情同意書。本實驗已獲生物學倫理委員會批準(倫理編號：20190474)。

1.2 量表行為學測試所有被試者認知功能采用簡易智力狀況檢查(mini mental state examination, MMSE)、連線實驗(trail making test, TMT)-A、蒙特利爾認知評估量表(Montreal cognitive assessment, MoCA)等進行檢測。測試時保持環(huán)境安靜，并向被試者解釋研究目的及意義，填寫完畢后檢查并當場回收。

1.3 血液生化指標采集所有患者的肌酐、尿素氮等指標在接受MRI檢查前24 h內完成采集。

1.4 儀器參數(shù)與方法使用Philips Ingenia 3.0T磁共振機器采集DTI及3D-T1WI數(shù)據(jù)。DTI 掃描參數(shù):TR 9 916 ms，TE 86 ms，F(xiàn)OV 256 mm×256 mm，矩陣128×128，層厚2 mm，層距0 mm；b值取0、1 000 s/mm2，擴散敏感梯度方向64個，層數(shù)80。3D-T1WI掃描參數(shù):TE 3.0 ms，TR 6.6 ms，視野256 mm×256 mm，F(xiàn)A 9°，矩陣256×256，層厚1 mm (無層間距)，層數(shù)221，時間6 min 12 s。并對全腦進行常規(guī)T1WI和T2WI掃描。

1.5 DTI數(shù)據(jù)處理及分析利用Mricron軟件將原始DTI數(shù)據(jù)由dicom格式轉換成nifit格式，再應用腦功能磁共振成像數(shù)據(jù)軟件庫(FSL)對彌散圖像進行預處理：① 使用腦功能磁共振成像(FMRIB)對擴散數(shù)據(jù)渦流校正；② 對b0圖像剝腦；③ 擬合擴散張量，并計算各向異性分數(shù)(FA)、平均彌散系數(shù)(MD)軸向擴散系數(shù)(AD)和徑向擴散系數(shù)(RD)。然后進入TBSS分析步驟：運行非線性配準，將被試者的FA圖像與蒙特利爾神經研究所(MNI)的152模板(1 mm×1 mm×1 mm)配準。建立平均FA圖像，閾值取0.2生成平均FA骨架圖，非FA圖像(即MD、AD、RD)獲取非FA骨架圖。最后基于人類連接組計劃(HCP)和英國生物庫的腦白質端點圖譜，使用XTRACT軟件進行白質纖維束自動牽引成像，將每個被試者的FA、MD、AD、RD圖像自動提取出42條白質纖維束，并計算每個腦區(qū)的各項擴散參數(shù)值。

1.6 統(tǒng)計學處理采用SPSS 25.0對兩組被試者的年齡、量表及生化指標進行分析比較，若滿足正態(tài)分布，采用兩獨立樣本t檢驗，若不滿足則采用秩和檢驗，并以均數(shù)±標準誤(mean±SE)表示，兩組間的性別差異采用χ2檢驗，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。將ESRD患者組42條腦白質纖維束的平均FA、MD、AD及RD值分別與患者的量表評分及生化指標進行Pearson相關分析。

2 結果

2.1 兩組一般臨床資料及認知量表結果ESRD組與健康對照組的性別、年齡及教育年限差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與健康對照組相比，ESRD組的MMSE、MoCA量表評分降低(P<0.01)，TMT-A評分增高(P<0.05)。患者肌酐的平均水平為(826.05±47.71)μmol/L，高于正常成年人參考范圍57.00～97.00 μmol/L，患者尿素的平均水平為(18.09±0.69)mmol/L，高于正常成年人參考范圍3.10～8.00 mmol/L。見表1。

2.2 兩組受試者腦白質纖維束比較圖1顯示：ESRD組的FA值降低，而MD、AD、RD值增高，主要表現(xiàn)在弓狀束、聽輻射、丘腦前輻射、扣帶回背側、右側扣帶回膝部、扣帶回顳側、皮質脊髓束、額斜束、大鉗、下額枕束、下縱束、小腦中腳、中縱束、視輻射、左側上縱束Ⅱ、上縱束Ⅲ、丘腦上輻射、鉤束、左側垂直枕束等腦區(qū)的白質纖維束。

圖1 ESRD組與健康對照組腦白質顯著差異腦區(qū)綠色：所有受試者的平均白質骨架；紅色、藍色：與對照組相比，ESRD患者FA減少及MD、AD和RD值增加的區(qū)域

2.3 DTI與認知量表及臨床生化指標的相關性分析Pearson相關分析顯示，ESRD患者的右側丘腦前輻射、扣帶束、視輻射及聽輻射等白質束的FA值與肌酐、尿素水平呈負相關，與MoCA評分呈正相關，其MD、RD值與尿素水平呈正相關。視輻射、聽輻射及左扣帶束顳部的FA值與TMT-A評分呈負相關。下額枕束、左側中縱束的FA值與肌酐水平呈負相關，右側下額枕束的RD值與肌酐水平呈正相關，與MoCA評分呈負相關。弓狀束的FA值與MoCA 評分呈正相關，左側弓狀束的MD、RD值與肌酐水平呈負相關，與MMSE、MoCA評分呈負相關。右上縱束的FA值與尿素水平呈負相關，與MoCA評分呈正相關，MD、RD值與尿素水平呈正相關。右側皮質脊髓束的FA值與MoCA評分呈正相關，其MD、AD和RD值與尿素水平呈正相關。垂直枕束的FA值與肌酐水平呈負相關，RD值與肌酐水平呈正相關，左側垂直枕束的MD、AD、RD值與尿素水平呈正相關。大鉗的FA值與肌酐呈負相關，其RD值與肌酐及尿素呈正相關。左側穹隆的MD、RD值與肌酐及尿素呈正相關。右側額斜束的FA值與MoCA評分呈正相關，其MD、AD、RD值與尿素水平呈正相關。見表2、圖2。

圖2 ESRD組左扣帶束顳側FA值與生化指標及量表評分相關分析散點圖A：左扣帶束顳側FA值與尿素水平成負相關；B：左扣帶束顳側FA值與肌酐水平成負相關；C：左扣帶束顳側FA值與MoCA評分成正相關；D：左扣帶束顳側FA值與TMT-A評分成負相關

表2 ESRD組不同腦區(qū)白質纖維束與生化指標、量表評分間的相關性(r值)

3 討論

3.1 ESRD患者腦白質及認知改變本研究采用TBSS分析方法及XTRACT技術將ESRD患者及健康對照組的DTI參數(shù)進行分析比較，探究ESRD患者的腦白質變化。結果顯示，與健康對照組相比，ESRD患者的FA值降低，MD、AD、RD值升高，這表明患者的腦白質微觀結構廣泛受損，這提示髓鞘的完整性遭到破壞，這一變化可能與ESRD患者大腦血管內皮損傷造成軸突脫髓鞘現(xiàn)象有關[3]。同時，ESRD組的MMSE、MoCA認知量表得分降低，TMT-A量表評分升高，這表明患者認知功能減退。丘腦輻射、扣帶束、弓狀束等白質束的各項擴散參數(shù)與肌酐、尿素氮水平及認知量表評分之間存在相關性，這提示肌酐及尿素氮可能導致腦白質受損，且腦白質損害可能聯(lián)系著認知功能減退。既往研究[4]顯示，腎損傷小鼠由于缺氧、小血管損害及腦水腫等因素，導致血腦屏障通透性增加，這可能使肌酐、尿素等毒性物質進入腦組織，從而造成認知減退。本研究也支持這一觀點，ESRD患者體內肌酐、尿素等毒性物質的堆積，會導致患者腦白質纖維束損傷，進而表現(xiàn)出認知功能障礙。

3.2 聯(lián)絡纖維與ESRD患者認知功能損傷的相關性本研究顯示，ESRD患者上縱束、弓狀束、扣帶束、鉤束、下額枕束及額斜束等聯(lián)絡纖維FA值與MoCA評分呈正相關，左扣帶束顳部FA值與TMT-A評分呈負相關，左側弓狀束MD、RD值與MMSE評分呈負相關。上縱束在注意力、視覺空間處理及工作記憶中發(fā)揮作用，并且上縱束和下縱束的完整性受損與語言理解障礙有關[1,5]。弓狀束受損會引起閱讀障礙[6]。扣帶束在記憶力、注意力及執(zhí)行功能中發(fā)揮作用。有研究[7]表明，扣帶束受損會導致學習和記憶能力下降，這可能是認知障礙的早期預測指標。下額枕束受損與復雜認知功能的下降有關，如情景記憶、社會認知、注意力及任務處理等[8]。額斜束與語義理解息息相關[9]。垂直枕束損傷與閱讀障礙有關[10]。這表明上述聯(lián)絡纖維的結構損傷可能聯(lián)系著ESRD患者的閱讀障礙、記憶力和注意力下降、執(zhí)行功能受損等。

3.3 連合纖維與ESRD患者認知功能損傷的相關性在本研究中，患者的肌酐水平與大鉗FA值呈負相關，與穹隆MD及RD值呈正相關。大鉗在信息處理及執(zhí)行功能中發(fā)揮作用[11]。穹窿參與記憶處理過程[12]。這表明ESRD患者肌酐水平增高可能導致穹隆及大鉗結構受損，進而導致患者處理速度下降及執(zhí)行功能、記憶力受損。

3.4 投射纖維與ESRD患者認知功能損傷的相關性本研究結果顯示，右側丘腦前輻射、皮質脊髓束等投射纖維FA值與MoCA評分呈正相關，視輻射及聽輻射FA值與肌酐水平及TMT-A評分呈負相關。丘腦前輻射受損可能與認知功能降低有關，尤其在執(zhí)行力和視覺空間方面[1]。右側丘腦前輻射FA值與執(zhí)行功能相關[11]。視輻射損傷可能引起視覺障礙[13]。聽輻射與語音處理及聽覺功能息息相關[14]。皮質脊髓束對調節(jié)上行信息極為重要，其損害可能導致處理速度下降[15]。因此，上述投射纖維損傷可能共同導致了ESRD患者的執(zhí)行功能受損、處理速度下降及視、聽覺的感知功能障礙。

綜上所述，本研究表明，ESRD患者腦白質纖維束的微觀結構存在廣泛受損，與肌酐、尿素氮等生化物質顯著相關，并提示ESRD患者腦白質的廣泛受損涉及多種認知功能障礙的神經機制。本研究為進一步理解ESRD腦病患者神經機制及臨床診斷和干預提供神經影像學依據(jù)。