益氣養陰化濁方聯合雙歧桿菌三聯活菌膠囊、二甲雙胍片對妊娠期糖尿病氣陰兩虛型患者糖代謝及腸道菌群分布的影響※

高 然 宋志慧 賈燚鑫 高春燕

(1.河北省唐山市婦幼保健院產科，河北 唐山 063000；2. 河北省唐山市婦幼保健院檢驗科，河北 唐山 063000)

妊娠期糖尿病是臨床常見的妊娠期合并癥，可引起糖耐量異常，血糖升高。如果妊娠期血糖控制不良，可引起產婦微血管病變，發生高血壓、腎損傷、胎盤結構異常等問題。對胎兒而言，持續性高血糖可引起巨大兒、胎兒窘迫、宮內感染、新生兒低血糖等問題[1]。因此，臨床工作中應重視對妊娠期糖尿病的篩查和干預。腸道益生菌可影響機體糖脂代謝，除常規的飲食、運動、降糖治療外，已有學者嘗試通過補充腸道益生菌來改善妊娠期血糖控制情況[2]。

中醫學將妊娠期糖尿病歸為妊娠消渴范疇，病機為先天稟賦不足、飲食不節、情志不暢等引起臟腑功能失調，加之妊娠期氣血不足，引起氣陰兩虛，化燥生熱。治以益氣養陰、清熱化濁為法[3]。2019年6月至2021年6月，我們應用益氣養陰化濁方聯合雙歧桿菌三聯活菌膠囊、二甲雙胍片治療妊娠期糖尿病氣陰兩虛型44例，并與雙歧桿菌三聯活菌膠囊、二甲雙胍片治療44例對照，觀察對患者糖代謝及腸道菌群分布的影響，結果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標準 西醫診斷參照《妊娠合并糖尿病診治指南(2014)》[4]中妊娠期糖尿病的標準，妊娠24～28周及28周后服糖前血糖值>5.1 mmol/L，服糖后血糖值>10.0 mmol/L(1 h)或>8.5 mmol/L(2 h)。中醫診斷參照《糖尿病中醫防治指南》[5]中2型糖尿病氣陰兩虛型，證見咽干口燥，口渴多飲，神疲乏力，氣短懶言，五心煩熱，心悸失眠，舌紅，苔薄白干或少苔，脈弦細數。

1.1.2 納入標準 符合以上診斷標準及辨證分型標準；年齡≥18歲，≤38歲，均為單胎妊娠；本研究經醫院醫學倫理委員會批準通過，患者自愿簽署知情同意書。

1.1.3 排除標準 出現先兆早產、胎盤早剝、胎盤前置等；伴原發性高血壓、甲狀腺功能亢進等其他內分泌疾病；伴心、肝、腎等重要臟器疾病；有多次流產史；孕前已確診1型或2型糖尿病；既往有腸道手術史。

1.1.4 剔除、脫落標準 依從性差；因出現嚴重不良反應退出研究。

1.2 一般資料 全部88例均為我院產科住院患者，按照隨機數字表法分為2組。治療組44例，年齡20～36歲，平均(28.23±3.58)歲；孕周35～40周，平均(37.32±1.61)周；體質量指數(BMI)22.29±2.25；初產婦26例，經產婦18例。對照組44例，年齡22～36歲，平均(28.48±3.47)歲；孕周34～41周，平均(37.20±1.77)周；BMI 22.36±2.17；初產婦25例，經產婦19例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予健康教育、飲食控制、運動指導及降糖藥物等基礎治療。二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20023371)0.25～0.5 g，每日2～3次餐時服用；雙歧桿菌三聯活菌膠囊(上海信誼藥廠有限公司，國藥準字S10950032，規格：210 mg/粒)2粒，每日2次溫涼水送服。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上予益氣養陰化濁方。藥物組成：太子參10 g，麥冬10 g，五味子10 g，茯苓10 g，山藥10 g，黃精10 g，牡丹皮10 g，生地黃10 g，竹茹6 g，陳皮 6 g，葛根10 g，知母10 g，甘草10 g。腰膝痠軟者加桑寄生、熟地黃補腎強腰；心悸失眠者加酸棗仁、柏子仁安神助眠；口渴喜飲者加石斛、蘆根生津止渴；神疲氣短者去太子參，加西洋參增強益氣養陰功效。日1劑，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次溫服。

1.3.3 療程 2組均治療4周。

1.4 觀察指標及方法 ①治療前后采集患者空腹肘靜脈血，應用全自動生化分析儀(CX8 型，美國貝克曼庫爾特公司)，采用葡萄糖氧化酶法檢測空腹血糖(FPG)，放射免疫法檢測空腹胰島素(FINS)、糖化血紅蛋白(HbA1c)水平，并計算胰島β細胞功能指數(HOMA-β)和胰島素抵抗指數(HOMA-IR)。HOMA-β=20×FINS/(FPG-3.5)，HOMA-IR=FPG×FINS/22.5。進食后2 h再次取血檢測餐后2 h血糖(2 hPG)。②另取1份空腹血標本，室溫靜置1 h后以4000 r/min離心10 min，取血清，應用酶標儀(ELX800型，美國寶特公司)，采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測分泌型卷曲相關蛋白5(Sfrp5)、鳶尾素(Irisin)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)，試劑盒購自上海酶聯生物科技有限公司。③治療前后采集患者糞便標本，置于糞便收集管中立即送檢，檢測腸道菌群分布情況。④比較2組治療前后中醫證候評分變化[6]，包括咽干口燥、口渴多飲、神疲乏力、氣短懶言、五心煩熱、心悸失眠，按照癥狀由輕至重記為0～3分，評分越高表示證候越重。⑤比較2組不良母嬰結局，如早產、新生兒窒息、新生兒低血糖、羊水過多、巨大兒等。

2 結果

2.1 2組治療前后血糖、胰島功能指標比較 2組治療后FPG、2 hPG、HbA1c、HOMA-IR均較本組治療前降低(P<0.05)，HOMA-β較本組治療前升高(P<0.05)；治療后治療組FPG、2 hPG、HbA1c、HOMA-IR均低于對照組(P<0.05)，HOMA-β高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后血糖、胰島功能指標比較

2.2 2組治療前后Sfrp5、Irisin、TNF-α比較 2組治療后Sfrp5、Irisin均較本組治療前升高(P<0.05)，TNF-α較本組治療前降低(P<0.05)；治療后治療組Sfrp5、Irisin均高于對照組(P<0.05)，TNF-α低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后Sfrp5、Irisin、TNF-α比較

2.3 2組治療前后腸道菌群分布比較 治療組治療后擬桿菌、另枝菌、副桿菌、棲糞桿菌、考拉桿菌、布勞特菌均較本組治療前降低(P<0.05)，普氏菌、毛螺菌均較本組治療前升高(P<0.05)；對照組治療后普氏菌較本組治療前升高(P<0.05)，副桿菌、布勞特菌均較本組治療前降低(P<0.05)；治療后治療組腸道菌群分布均優于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后腸道菌群分布比較

2.4 2組治療前后中醫證候評分比較 2組治療后咽干口燥、口渴多飲、神疲乏力、氣短懶言、五心煩熱、心悸失眠評分及總評分均較本組治療前降低(P<0.05)；治療后治療組咽干口燥、口渴多飲、神疲乏力、氣短懶言、五心煩熱、心悸失眠評分及總評分均低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后中醫證候評分比較 分，

2.5 2組不良母嬰結局比較 治療組不良母嬰結局總發生率9.09%(4/44)，對照組不良母嬰結局總發生率27.27%(12/44)，2組不良母嬰結局總發生率比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組不良母嬰結局比較 例(%)

3 討論

妊娠期糖尿病是一種特殊類型的糖尿病，與妊娠期特殊的內分泌狀態、胰島素抵抗(IR)、遺傳等因素有關，患者常無三多一少的典型癥狀，多數患者產后可恢復，但可能增加遠期2型糖尿病的發病風險。目前，臨床對于妊娠期糖尿病的處理方法以飲食控制、適度運動為主，必要時給予藥物治療。而對于妊娠期用藥的選擇需謹慎，除胰島素之外，二甲雙胍被認為是比較安全的妊娠期用藥。近年來，基礎研究認為腸道益生菌可影響機體糖脂代謝，因此有學者推薦通過補充腸道益生菌來改善妊娠期血糖控制情況。劉侃等[7]以妊娠期糖尿病小鼠為模型，發現口服益生菌可改善妊娠期糖尿病小鼠腸道菌群，在腸黏膜表面形成“菌膜屏障”，改善腸道上皮通透性，調節免疫功能。此外，益生菌還有助于提高胰高血糖素樣肽-1的表達，抑制胰島A細胞釋放胰高血糖素，從而保護胰島β細胞，減輕IR狀態[8]。

中醫學將妊娠期糖尿病歸為妊娠消渴范疇，孕后陰血下聚養胎，使陰虛火旺，灼爍津液所致。中醫學古籍中不乏對“消渴”的記載，《素問》云“此人必數食甘美而多肥也，肥者令人內熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉為消渴”，認為飲食不節是引起消渴的重要病因病機。《沈氏女科輯要》則認為妊娠消渴的病因病機“一曰陰虧，二曰氣滯，三曰痰飲”[9]。妊娠消渴多為氣陰兩虛型，病變初期以陰虛為本，燥熱為標，熱盛則耗傷陰液。妊娠期婦人精血聚之養胎，導致氣陰兩虛更甚[10]。生脈散出自《醫學啟源》，益氣生津，養陰斂汗。益氣養陰化濁方以生脈散為基礎，方中太子參為君藥，益氣健脾，生津潤肺；麥冬、五味子為臣藥，麥冬養陰生津，潤肺清心，五味子益氣生津，補腎寧心，二藥共助君藥益氣養陰以治本。佐以茯苓健脾滲濕，利水消腫，山藥健脾補肺，益腎固精，黃精補氣養陰，健脾潤肺，牡丹皮清熱涼血，活血祛瘀，生地黃清熱涼血，養陰生津，竹茹清熱化痰，除煩止嘔，陳皮理氣健脾，燥濕化痰，葛根解肌退熱，生津止渴，知母清熱瀉火，滋陰潤燥。甘草緩急和中，為使藥。諸藥合用，共奏益氣養陰、清熱化濁功效。現代藥理研究表明，太子參所含氨基酸及多糖類成分對機體具有適應原樣作用，可調節免疫，抗氧化，改善代謝，降血糖[11]。麥冬所含沿階草苷等成分有抗疲勞、清除氧自由基、提高免疫功能、降血糖等作用[12]。五味子所含五味子甲素、五味子乙素具有抗炎、抗疲勞、增強免疫、保肝等作用[13]。牡丹皮所含丹皮酚具有抗動脈粥樣硬化、利尿、抗炎等作用[14]。茯苓所含多糖類成分可提高免疫功能，茯苓素可通過拮抗醛固酮而產生利尿作用[15]。葛根所含葛根素具有降血糖作用，其作用機制與抑制醛糖還原酶有關；葛根總黃酮還可擴張外周血管，降低血黏度，抑制血小板聚集[16]。

本研究結果顯示，2組治療后FPG、2 hPG、HbA1c、HOMA-IR均較本組治療前降低(P<0.05)，HOMA-β較本組治療前升高(P<0.05)；治療后治療組FPG、2 hPG、HbA1c、HOMA-IR均低于對照組(P<0.05)，HOMA-β高于對照組(P<0.05)，說明益氣養陰化濁方聯合雙歧桿菌三聯活菌膠囊、二甲雙胍片治療妊娠期糖尿病氣陰兩虛型，可更好地改善患者血糖和胰島功能，有利于控制血糖，減輕不適癥狀。

機體促炎因子與抗炎因子的平衡被打破是引起IR、肥胖、代謝紊亂的重要機制之一。Sfrp5是一種新型的抗炎脂肪因子，可抑制脂肪組織中關鍵性炎癥細胞激活，減少炎癥因子合成[17]。Irisin是由肌肉組織產生的激素，可誘導白色脂肪細胞轉化為棕色脂肪細胞，快速消耗葡萄糖和脂肪[18]。TNF-α屬于促炎因子，可與其他促炎因子產生協同作用，直接引起胰島β細胞損害，并能干擾糖的轉運，引起或加重IR[19]。本研究結果顯示，治療后治療組Sfrp5、Irisin均高于對照組(P<0.05)，TNF-α低于對照組(P<0.05)，說明益氣養陰化濁方聯合雙歧桿菌三聯活菌膠囊、二甲雙胍片治療妊娠期糖尿病氣陰兩虛型，可提高Sfrp5、Irisin水平，降低TNF-α水平，調節機體促炎因子與抗炎因子的平衡，這是其減輕IR、降低血糖的重要機制之一。

腸道菌群紊亂可能引起IR，本研究結果顯示，治療后治療組腸道菌群分布均優于對照組(P<0.05)，說明益氣養陰化濁方聯合雙歧桿菌三聯活菌膠囊、二甲雙胍片治療妊娠期糖尿病氣陰兩虛型，通過補充益生菌重建腸道菌群平衡，恢復腸道屏障功能，使患者腸道菌群分布更加合理。同時益氣養陰化濁方聯合雙歧桿菌三聯活菌膠囊、二甲雙胍片治療妊娠期糖尿病氣陰兩虛型，可減少不良母嬰結局的發生，這與該治療方案減輕IR、降低血糖、糾正機體微炎癥狀態、調節腸道菌群平衡有關。

綜上所述，益氣養陰化濁方聯合雙歧桿菌三聯活菌膠囊、二甲雙胍片治療妊娠期糖尿病氣陰兩虛型，可有效調節腸道菌群分布，改善血糖和胰島功能，減少不良母嬰結局發生，值得臨床推廣應用。