外陰白色病變的發病機制及治療的研究進展

崔丹鳳 賈慶蘭

1.山東省棗莊市皮膚病性病防治院婦科，山東棗莊 277599；2.山東省滕州市中心人民醫院婦科，山東滕州 277599

外陰白色病變包括外陰硬化性苔蘚（vulva lichen sclerosus，VLS）、外陰鱗狀上皮增生（squamous hyperplasia of vulva，VSH）及其他外陰皮膚和黏膜的病變。由于患者的外陰皮膚和黏膜色素減退，臨床上稱為外陰白色病變，病因和發病機制至今尚不明確。近年來，有研究認為免疫因素、炎癥感染、細胞凋亡與增殖、遺傳及局部不良刺激因素是發生本病的可能原因。該病治療沒有特效治療方法，主要治法是緩解癥狀，阻止其病程進展，治療以局部藥物和物理方法治療為主。有少數患者有癌變可能，應定期隨訪。本文綜合國內外近年對該病的研究資料，為臨床醫師診斷和治療提供參考。

1 發病機制進展

1.1 免疫因素

有學者報道VLS 合并扁平苔蘚和硬皮病并進行文獻回顧分析，研究中所有病例均存在異常的免疫反應，都與輔助性T 細胞浸潤相關。通過檢測患者外周血外周血中白細胞介素-10 （interleukin-10，IL-10），發現其處于高水平狀態。而外周血粒細胞產生的反應氧中介物（reactive oxygen intermediate，ROI）減少，認為局部免疫反應失調是導致免疫因子失調的原因。臨床上應用免疫抑制劑，如他克莫司治療VLS 能改善瘙癢癥狀，進一步證明了局部免疫失調有可能是VLS 發病原因。在確診為VLS 的患者中，發現存在甲狀腺功能異常、銀屑病、糖尿病、哮喘和風濕性關節炎等與自身免疫相關的疾病，而在這些疾病中，往往存在較特異性的自身抗體。馮宗昊等研究得出VLS鱗狀上皮源性免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）比正常上皮表達更強，提示IgG 強表達可能與VLS發病相關，也證明了VLS 的發病中細胞免疫和體液免疫都有參與。

1.2 炎癥感染

誘導型和內皮型一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）在外陰白色病變中均有表達，而在正常外陰皮膚無表達，猜測可能與白色病變炎癥過程中血管擴張有關，因此提出了以NOS/一氧化氮（nitric oxide，NO）為靶點的治療思路。有學者從患者皮膚活檢標本中檢測到博氏疏螺旋體，并從部分標本中分離出該螺旋體，觀察到在患者體內有高滴度的該螺旋體抗體存在，而且針對性抗螺旋體治療后本病的癥狀得到改善。說明感染可導致或誘發外陰白色病變。有學者發現HPV 感染可能誘發患者VLS 的發病，HPV 疫苗的接種可降VLS 的發病，但此說法有待進一步大樣本研究證實。

1.3 細胞凋亡與增殖

有研究發現，CyclinD1 在外陰白色病變中高表達而正常外陰皮膚則無表達，認為CyclinD1 參與了外陰白色病變的發病過程，與其成正相關而與p16 基因呈負相關，進而調控影響患者血清cAMP 和cGMP含量，推測兩者含量及比例失衡可能導致上皮組織增殖與分化異常。Sadalla 等研究了P53 基因蛋白在正常組織、外陰白色病變組織及外陰癌等組織中的表達比較，結果顯示，正常皮膚中無P53 基因蛋白的表達，而在VLS 組織和外陰癌組織中均過度表達且兩者無明顯差異。認為VLS 中若出現P53 的表達，可能是VLS 發生癌變的高危因素，這一推測為下一步臨床評估癌變風險提供指導思路。

1.4 遺傳因素

研究發現有母女、姐妹等直系親屬共同發病的情況，被認為有遺傳易感性。趙銘宇等在進行基因多態性關聯檢測分析HLAB*15、HLA-DRB1*12 等位基因在外陰硬化性苔蘚各中醫證型出現的頻率均顯著高于正常健康人，推測HLAB*15、HLA-DRB1*12 等位基因可能是我國女性VLS 肝腎陰虛型與肝經濕熱型的易感基因。有學者研究與VLS 相關的新HLA-DQ和DR 抗原，發現其單倍型可能與本病的遺傳易感性相關，這些HLA 的Ⅱ類基因具有調節人類白細胞抗原的作用，被認為和體液免疫有關。有報道白細胞介素-1 受體拮抗劑基因多態性與VLS 嚴重程度相關，認為該基因可能是發生外陰白色病變的危險因素。

1.5 性激素水平

有研究發現本病和雌激素降低有關，與本病好發于青春期前和絕經期患者一致。這兩個時期缺乏性激素的受體，應用性激素效果不佳也進一步證明了這一觀點。朱利紅等研究發現，外陰硬化性苔蘚患者血清性激素水平與病情嚴重程度具有負相關性，低水平的二氫睪酮和雌激素與其復發有關。外陰白色病變患者血清中二氫睪酮和雌激素的水平明顯低于正常人，復發患者血清中二氫睪酮和雌激素水平低于初發患者，提示二氫睪酮和雌激素不足可能與本病的發病和復發有關。

1.6 局部環境代謝障礙

由于外陰局部潮濕、 尿道陰道排出物刺激出現外陰瘙癢，因瘙癢反復搔抓造成局部神經血管功能紊亂而致病。由于搔抓時刺激較大的神經纖維，可抑制瘙癢神經纖維反射，瘙癢得到暫時緩解，但搔抓又加重皮膚損傷，又使瘙癢加重，形成惡性循環導致發病。另外有學者研究VLS 的微血管密度（microves sel density，MVD）與正常外陰組織相比顯著降低，提示局部營血管養因素與本病發病相關。此病在過去也稱為外陰營養不良，但局部營養代謝因素是繼發表現還是本病的發病原因還有待于以后進一步研究證實。

2 治療進展

外陰白色病變確診后應積極干預治療，因該病的發病原因尚處于推測階段，病因不明。目前治療能達到的效果主要是控制局部瘙癢癥狀和疾病進展。國內外常用的治療方法有保守治療和外科治療，當外陰形態破壞嚴重，影響尿道和陰道功能或惡變時采用手術治療。

2.1 西藥治療

局部糖皮質激素外用是較有效治療方法，能有效止癢和控制病情進展，國外學者根據外陰白色病變疾病的嚴重程度分為重度、中度和輕度，依次選用強效、中效和弱效糖皮質激素，效果較好。治療的不足之處是萎縮和顏色改變仍存在，且長期應用糖皮質激素可致皮膚黏膜萎縮。2021 版VLS 臨床診治專家共識推薦0.05%丙酸氯倍他索軟膏作為首選藥物，治療分為誘導緩解階段和維持階段，根據病情靈活掌握糖皮質激素用量，以避免副作用。有學者報道應用0.1%莫米松治療VLS，瘙癢的癥狀均得到改善，而且安全性較好，可用于丙酸氯倍他索軟膏緩解后的維持治療，以避免長期應用強效糖皮質激素引起皮膚萎縮。另一些學者采用免疫抑制劑吡美莫司等治療本病，小劑量短期應用可明顯緩解瘙癢癥狀，但免疫抑制劑不宜長期應用，有增加癌變的風險，應用不提倡超過2年。有學者將丙酸氯倍他索和他克莫司做臨床對比研究提示丙酸氯倍他索較他克莫司有更高的療效，提倡丙酸氯倍他索應作為該病的一線用藥，他克莫司可作為二線治療藥物。雄性激素、孕激素和雌激素效果不理想，現已不推薦使用。

2.2 中醫治療

外陰白色病變在中醫學中癥屬“陰癢”范疇，中醫學認為本病與肝脾腎臟腑功能失調，氣血運行不暢，經絡瘀阻及外邪入侵有關。中醫辨證論治認為肝腎陰虛、精血不足、血虛化燥生風，風動則癢。故陰部干澀、奇癢難忍、精血不足，陰部失養，故皮膚變白、萎縮皸裂。所以總的治療原則是調補肝腎，滋陰降火；瀉肝清熱，除濕止癢。宮美麗采用四物苦參湯外陰熏洗治療外陰白色病變，在外陰色素脫失、外陰瘙癢、外陰干燥、外陰皮膚增厚和外陰皮膚黏膜萎縮變薄的好轉情況均優于0.025%氟輕松軟膏外涂。另靳慶豐等利用加味蛇床子散熏洗聯合康復新液治療外陰白色病變總有效率為93.88%，可有效緩解患者的外陰瘙癢、色素脫失，說明中藥治療本病有一定優勢。

2.3 中西醫結合治療

邱文芳等利用龍膽瀉肝湯坐浴聯合地奈德乳膏治VSH 較單用地奈德乳膏能夠明顯提高療效，降低復發率。羅利珍等利用聚焦超聲聯合穴位注射、中藥熏洗與單用聚焦超聲進行對比，發現聚焦超聲聯合穴位注射、中藥熏洗治療外陰白色病變患者，可顯著改善患者的臨床癥狀，療效確切，復發率低。很多的學者提倡中西醫結合本病，可減少西藥的用量，既可降低西藥的不良反應，又能達到起效快，縮短療程，降低復發率的目標，體現了中西醫各自的優點。

2.4 聚焦超聲和點陣激光治療

聚焦超聲與點陣式CO激光均為治療女性外陰白色病變的有效物理方法。應用聚焦超聲破壞病變的真皮和皮下組織，改善微循環和神經末梢營養狀況，使病變組織得到重建和修復。有學者研究聚焦超聲治療外陰硬化性苔蘚和外陰鱗狀上皮增生都取得較好效果。點陣式CO激光已經應用于臨床一段時間，用于治療糖皮質激素效果不佳的外陰白色病變，也取得了較好的臨床效果。侯亞楠等運用CO點陣激光和聚焦超聲進行了對比研究，結果顯示CO點陣激光對改善改善皮膚彈性，提高性生活滿意度方面有顯著效果，而聚焦超聲則對改善皮膚顏色方面更有效。

2.5 手術及其他治療

外陰白色病變惡變概率小，及時有效的治療可以減低癌變的風險。手術并不能治愈本病，只適用于藥物和物理治療均失敗、外陰形態破壞嚴重而影響生活質量或癌變的患者。術后應及時進行藥物維持治療以控制病情進展。光動力治療在改善瘙癢癥狀，提高生活質量方面有良好療效，而且損傷較小，可作為治療的選擇之一。液氮局部冷凍、微波、醫用電腦高頻電切、氦氖激光局部照射、波姆紅外線局部熱療等治療也有一定療效。

3 小結

外陰白色病變病因和發病機制和免疫因素、基因遺傳、細胞的增殖和凋亡有關，臨床治療也缺乏療效穩定且不再復發的治療方案。近年來的大量研究傾向于把糖皮質激素類的丙酸氯倍他索軟膏外用作為首選治療，在控制病情進展方面效果較好。少數效果不理想的患者可根據情況考慮其他方法治療，逐漸摒棄黃體酮、魚肝油、丙酸睪丸酮、雌激素等外用藥物治療本病。對于外陰白色病變病因和發病機制研究，仍需多中心大樣本的研究。