2例妊娠合并遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥的病例報(bào)道

李 維 周麗屏 康蘇婭

南京醫(yī)科大學(xué)姑蘇學(xué)院 南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州市立醫(yī)院產(chǎn)科，江蘇蘇州 215002

遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥 （hereditary spherocy tosis，HS）是最常見(jiàn)的遺傳性紅細(xì)胞膜缺陷性疾病，以反復(fù)發(fā)生的血管外溶血性貧血、間歇性黃疸和脾大為主要臨床表現(xiàn)。臨床表現(xiàn)輕重不等，表現(xiàn)為無(wú)癥狀，也可表現(xiàn)為重度貧血和黃疸。脾切除術(shù)是HS 的首要治療方法。HS 是因編碼紅細(xì)胞膜蛋白的基因如SPTA1、SPTB、ANK1 基因、SLC4A1 基因等發(fā)生突變引起膜骨架蛋白異常缺陷，導(dǎo)致胞膜脂質(zhì)丟失，紅細(xì)胞由雙凹圓盤(pán)狀膨脹為球形，紅細(xì)胞膜的變形能力和彈性減弱。未行脾切除術(shù)的HS 患者球形細(xì)胞易滯留于脾臟，出現(xiàn)脾腫大和脾亢進(jìn)表現(xiàn)，在一定程度上，脾臟增大的程度與HS 病情嚴(yán)重程度相關(guān)。女性妊娠過(guò)程中，有生理性血液稀釋現(xiàn)象，可出現(xiàn)生理性血紅蛋白降低，鑒于HS 的球形紅細(xì)胞較多，血紅蛋白相對(duì)減少，機(jī)體運(yùn)氧減少，機(jī)體各器官可出現(xiàn)缺氧及酸中毒等癥狀。孕期對(duì)各種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的需求增加，妊娠合并未行脾切除術(shù)的HS 患者更易出現(xiàn)貧血癥狀，其貧血程度因人而異，對(duì)妊娠及分娩的影響亦未可知，南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“本院”）報(bào)道2 例同期未行脾切除術(shù)的遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥孕婦足月?lián)衿诜置浜驮衅诠芾怼?/p>

1 病歷資料

1.1 病例一

居某，女，27 歲，G1P0，于2021年10月13日因“停經(jīng)38周，確診遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥4月余”入院。末次月經(jīng)（last menstrual period，LMP）：2021年1月20日。患者早孕期建卡時(shí)查血常規(guī)無(wú)明顯異常，自孕中期開(kāi)始，血紅蛋白（hemoglobin，Hb）88 g/L（孕12 周）→59 g/L（孕19 周），B 超提示脾臟大小160 mm×64 mm（孕12 周）→201 mm×52 mm（孕19 周）→173 mm×60 mm（孕28 周），患者孕19 周時(shí)因重度貧血入本院血液科治療。查外周血細(xì)胞形態(tài)分析：紅細(xì)胞（erythrocyte，RBC）形態(tài)，成熟紅細(xì)胞呈圓形或類圓形，大小不均，易見(jiàn)球形紅細(xì)胞，未見(jiàn)其他異常細(xì)胞。葉酸>23.00 ng/ml；維生素B，255 pg/ml；促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）：376.46 U/ml，鐵蛋白211.75 ng/ml。紅細(xì)胞脆性試驗(yàn)，開(kāi)始溶血0.54%，完全溶血0.28%，本院血液科根據(jù)其臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查和家族史確診為遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥，建議其終止妊娠，患者及家屬拒絕，予MAP 成分輸血4日改善貧血。患者孕23 周至上海瑞金醫(yī)院就診，醫(yī)生建議強(qiáng)的松3 片/次qd 口服保胎治療，本院門(mén)診隨訪。孕28 周時(shí)患者入本院予地塞米松促胎肺成熟（5 mg q12 h×4）、硫酸鎂靜滴（10 g qd×2）。孕期隨訪產(chǎn)科B 超，胎兒各器官發(fā)育良好，適齡生長(zhǎng)，無(wú)生長(zhǎng)受限、宮內(nèi)缺氧等并發(fā)癥，隨訪PSV 未提示胎兒貧血。患者孕28 周后未出現(xiàn)頭暈、心慌等貧血癥狀。孕28 周后，患者僅服用葉酸1 片/次qd 和強(qiáng)的松3 片/次qd，并未出現(xiàn)需緊急輸血的嚴(yán)重貧血癥狀，其Hb 數(shù)值維持在80～90 g/L。既往史：患者既往體健，幼時(shí)體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)輕度貧血，未予重視。月經(jīng)婚育史：患者平素月經(jīng)規(guī)則，0-0-0-0。家族史：其母幼時(shí)曾因HS 行脾臟切除術(shù)。

入院查體顯示，皮膚鞏膜未見(jiàn)黃染，口唇黏膜蒼白。心肺聽(tīng)診未聞及異常雜音。妊娠腹，肝臟肋下未觸及，脾臟位于左鎖骨中線肋下四橫指，質(zhì)韌，無(wú)壓痛，雙下肢無(wú)水腫。產(chǎn)科檢查：宮高33 cm，腹圍99 cm，胎心145 次/min，胎膜存，S-2，宮口未開(kāi)。

輔助檢查顯示，患者入院后查白細(xì)胞（leukocyte，WBC）：8.51×10/L，RBC：2.50×10/L，Hb 88 g/L，血小板（platelet，PLT）：188×10/L，紅細(xì)胞平均體積（mean corpuscular volume，MCV）：105.6 fl，紅細(xì)胞平均血紅蛋白量（mean corpuscular hemoglobin，MCH）：35.2 pg，紅細(xì)胞平均血紅蛋白濃度（mean corpuscular hemoglobin concerntration，MCHC）：334 g/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞（reticulocyte，RET）：25.4%；總膽紅素（total bilirubin，TBil）：34.8 μmol/L，直接膽紅素（direct bilirubin，DBil）：11.5 mol/L，間接膽紅素（indirect bilirubin，IBil）：23.3 mol/L。

外科會(huì)診認(rèn)為分娩期間，因腹壓增加導(dǎo)致的脾臟破裂風(fēng)險(xiǎn)較小，根據(jù)胎兒孕齡及產(chǎn)檢B 超估計(jì)胎兒體重2 500 g 左右，胎位為左枕前，頭盆相稱，且孕婦無(wú)其他產(chǎn)科因素的陰道分娩禁忌，檢查宮頸評(píng)分5 分，予水囊引產(chǎn)。

妊娠結(jié)局，患者于孕38周平產(chǎn)一男嬰，產(chǎn)程順利，產(chǎn)時(shí)出血230 ml，新生兒Apgar 評(píng)分10-10，患者分娩后24 h 查：Hb 77 g/L，TBil 63.5 μmol/L，DBil 28.2 μmol/L，EPO 151.55 mU/ml，查體：脾臟邊緣位于左鎖骨中線肋弓下三橫指處，無(wú)壓痛。產(chǎn)后72 h，新生兒因高膽紅素血癥，新生兒肺炎轉(zhuǎn)入本院新生兒科就診。患者產(chǎn)后42 d 體檢查血常規(guī)：RBC 3.10×10/L，Hb 98 g/L，PLT 174×10/L，MCV 91.3 fl，MCH 31.5 pg，MCHC 346 g/L。

1.2 病例二

劉某，31 歲，G3P2，于2021年11月1日因“確診HS 5年，停經(jīng)38周”入院，2015年首次妊娠，孕期長(zhǎng)期輕度貧血，未特殊處理，足月順娩一女?huà)耄瑡雰?月齡時(shí)，貧血嚴(yán)重就醫(yī)診斷為HS，母女二人行基因檢測(cè)確診，檢查結(jié)果提示患者存在STPB 基因c.1795+1G>A 雜合突變。本次妊娠孕期輕度貧血，為正細(xì)胞正色素性，孕20 周羊穿行HS 相關(guān)基因檢測(cè)陰性。患者自建卡起服用益血生、 多糖鐵膠囊改善貧血，Hb 維持在90 g/L 左右，患者孕期定期產(chǎn)檢，胎兒適齡生長(zhǎng)。家族史無(wú)特殊。

入院查體：皮膚鞏膜未見(jiàn)黃染，口唇黏膜未見(jiàn)蒼白。心肺聽(tīng)診未聞及異常雜音。妊娠腹，肝臟肋下未觸及，脾臟位于左鎖骨中線肋下3 cm，質(zhì)韌，無(wú)壓痛，雙下肢無(wú)水腫。產(chǎn)科檢查：宮高36 cm，腹圍97 cm，胎心144 次/min，胎膜存，宮口未開(kāi)。

輔助檢查顯示，入院后完善相關(guān)檢查：RBC 3.00×10/L，Hb 103 g/L，PLT 131×10/L，RET：9.2%，MCV 100.7 fl，MCH 34.3 pg，MCHC 341 g/L，TBil 22.6 μmol/L，DBil 4.4 mol/L。腹部B 超示：脾臟大小135 mm×52 mm，包膜完整。

妊娠結(jié)局，檢查宮頸條件，評(píng)分5 分，考慮患者經(jīng)產(chǎn)婦，無(wú)陰道分娩禁忌，予水囊引產(chǎn)。患者試產(chǎn)過(guò)程中，因?qū)m縮乏力，產(chǎn)程停滯中轉(zhuǎn)剖宮產(chǎn)終止妊娠，娩出一女?huà)耄中g(shù)出血300 ml，新生兒Apgar 評(píng)分10-10，術(shù)中探查未見(jiàn)明顯增大脾臟。術(shù)后24 h 查患者Hb 99 g/L，RBC 2.95×10/L，PLT 144×10/L。患者未出現(xiàn)嚴(yán)重貧血、感染等癥狀。新生兒體健，無(wú)貧血黃疸等表現(xiàn)，產(chǎn)后3 d 出院。患者產(chǎn)后42 d 查：RBC 3.40×10/L，Hb 106 g/L，PLT 141×10/L，MCV 94.1 fl，MCH 31.3 pg，MCHC 332 g/L。

2 討論

遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥的臨床表現(xiàn)為血管外溶血性貧血、間歇性黃疸和脾大，臨床表型輕重不等，輕癥者可無(wú)癥狀，重癥者需輸血或行脾切除術(shù)。HS 是一種常染色體顯性遺傳病，15%為常染色體隱性遺傳，少部分為基因突變。編碼紅細(xì)胞膜蛋白的SPTA1和SPTB 基因（血影蛋白）、ANK1 基因（錨蛋白）和SLC4A1（帶3 蛋白）基因發(fā)生突變引起膜骨架蛋白異常，導(dǎo)致紅細(xì)胞膨脹為球形，可塑變形性減弱。STPB是最常見(jiàn)的HS 基因突變之一，SPTB 突變通過(guò)β 光譜蛋白的功能喪失引起遺傳性球形紅細(xì)胞增多。球形紅細(xì)胞質(zhì)脆不易通過(guò)脾竇，在脾臟和血管中破裂，可引起脾功能異常與黃疸。病例二為先證者母親，無(wú)家族史。SPTB 基因檢測(cè)報(bào)告提示患者存在STPB 基因突變。病例一的肝功能檢查：DBil/TBil>0.2，表明患者孕期長(zhǎng)期存在溶血性黃疸。

女性妊娠過(guò)程中，妊娠中期時(shí)母體血漿增加25%～80%，可出現(xiàn)生理性Hb 降低。一項(xiàng)回顧性研究表明發(fā)展中國(guó)家中有將近50%孕婦懷孕期間出現(xiàn)不同程度的貧血，14.7%孕婦有孕中期貧血，16.6%存在孕晚期貧血。孕婦對(duì)葉酸和鐵的需求量大，易發(fā)生缺鐵性貧血；球形紅細(xì)胞變形能力和彈性較差，易發(fā)生破裂溶血，增加產(chǎn)科分娩難度。

未行脾切除術(shù)的HS 孕婦貧血的治療由發(fā)病時(shí)間、嚴(yán)重程度等多方面評(píng)估。在妊娠期生理性貧血與HS 的雙重作用下孕婦的貧血癥狀較正常孕婦重，脾臟增大的程度與HS 病情嚴(yán)重程度相關(guān)。臨床醫(yī)生需評(píng)估溶血、Hb 的恢復(fù)、膽石癥的防治、脾臟功能、病理性細(xì)菌感染的防治等問(wèn)題。脾切除術(shù)被認(rèn)為是中重度遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥的首選治療方法，可明顯減少球形紅細(xì)胞的破壞，改善臨床癥狀，但球形紅細(xì)胞依然存在，紅細(xì)胞并未恢復(fù)正常形態(tài)。患者若癥狀較輕，實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)明顯異常指標(biāo)，則僅需對(duì)癥治療。若妊娠中期發(fā)生溶血危象，可行脾切除術(shù)治療。有嚴(yán)重者在孕中期由于脾功能亢進(jìn) （脾臟大小20.0 cm×15.0 cm×5.5 cm）、嚴(yán)重貧血（Hb 5.6 g/L）行脾切除術(shù)。患者若在應(yīng)激時(shí)紅細(xì)胞生成反應(yīng)遲鈍，無(wú)法完全代償溶血，可發(fā)生溶血危象，需緊急輸注血液制品。有研究表明，30%左右未進(jìn)行脾切除的患者會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，然而大部分患者孕期查血紅蛋白均有不同程度的下降。當(dāng)未切脾的HS 患者出現(xiàn)孕晚期重度貧血時(shí)，不推薦進(jìn)行脾切除術(shù)，由于反應(yīng)性血小板增多可能會(huì)增加血栓栓塞的危險(xiǎn)，且妊娠晚期腹腔壓力較高，麻醉藥品對(duì)胎兒的影響較大，通常采用支持性治療幫助患者糾正貧血，當(dāng)患者貧血改善，擬終止妊娠。國(guó)內(nèi)有文獻(xiàn)報(bào)道了一名妊娠37周的重度貧血HS 孕婦，入院后予輸血輻照紅細(xì)胞糾正貧血，充分術(shù)前準(zhǔn)備后行剖宮產(chǎn)術(shù)，成功娩出胎兒，脾臟無(wú)損傷，未行脾切除術(shù)。

本資料的兩例遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥合并妊娠的孕婦孕期Hb＜110 g/L，可診斷其為妊娠期貧血。妊娠期貧血與胎兒早產(chǎn)、低出生體重、胎膜早破等不良妊娠結(jié)局有關(guān)。一項(xiàng)薈萃分析表明，孕期補(bǔ)充葉酸與鐵劑可改善分娩結(jié)局。妊娠期貧血多為缺鐵性貧血，治療前需評(píng)估血紅蛋白數(shù)量和紅細(xì)胞水平以及各種指標(biāo)，查找病因，判斷有無(wú)免疫系統(tǒng)異常，糾正貧血，若病人出現(xiàn)多器官損傷和功能障礙，應(yīng)積極尋找病因，必要時(shí)輸血以糾正貧血狀態(tài)，若威脅產(chǎn)婦安全，則需盡快終止妊娠。

3 小結(jié)

妊娠合并遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥的病例報(bào)道較少，目前尚無(wú)研究表明孕婦懷孕期間早產(chǎn)、流產(chǎn)、出血風(fēng)險(xiǎn)與球形紅細(xì)胞增多相關(guān)。當(dāng)患者出現(xiàn)Hb 降低，少有醫(yī)者關(guān)注貧血原因，大多僅給予對(duì)癥治療，這2 例患者平安分娩為今后診治妊娠合并遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥提供了臨床依據(jù)。但目前同種病例少見(jiàn)，無(wú)法在臨床上形成系統(tǒng)的檢查方法和治療體系。