臨床藥師對1例顱內感染合并癲癇患兒的藥學服務

高 琲 王 靜 葛 斌▲

1.甘肅省人民醫院藥劑科，甘肅蘭州 730000；2.寧夏醫科大學藥學院，寧夏銀川 750004

顱內感染和癲癇是神經科最常見的兩種疾病，二者作為共病發生在兒童患者身上的情況也很常見，進行藥物治療時可能存在需權衡利弊之處，如部分抗菌藥物的不良反應可能會增加癲癇發作風險，又如抗感染和抗癲癇藥物之間可能發生藥代動力學相互作用而影響療效或引起毒性。本文中臨床藥師為1 例診斷為顱內感染合并癲癇的兒童患者多次提供藥學服務，在患兒抗感染與抗癲癇治療方案因產生相互作用而致癲癇控制不佳的情況下，利用藥學專業知識分析查找原因、歸納總結相互作用的臨床特點，并在綜合兒童患者特殊的病生理特點和藥物可能產生的不良反應等因素基礎上，協助臨床醫生更換藥物治療方案，保證患兒用藥安全、有效。

1 病歷資料

患兒，男性，14 歲，身高170 cm，體重50 kg。主因“外傷后頭痛、發熱6 d，加重伴左側肢體無力1 d”于2021年10月22日在甘肅省人民醫院住院。患兒于入院前6 d 在校時頭部受到撞擊，無特殊不適，未予重視；5 d 前家屬發現其額頭部腫脹，就診于當地醫院，期間監測體溫，波動在38℃左右，給予對癥治療（具體治療措施不詳）后未見好轉。1 d 前頭痛癥狀加重，并出現左側肢體無力伴惡心嘔吐癥狀，嘔吐物為胃內容物。自發病以來，患兒神志清楚，語言流利，二便如常，飲食如常，體重無明顯增減。既往體健，否認手術史、輸血史、傳染病史，否認家族史，否認食物、藥物過敏史，否認不良反應及處置史等。

1.1 體格檢查

體溫37.9℃，脈搏72 次/min，呼吸21 次/min，血壓121/70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。神志清楚，精神差，雙側瞳孔等大等圓，直徑約3 mm，對光反應靈敏，雙側眼球各方向運動無障礙，無復視，未引出水平及垂直眼震，伸舌偏左，無面癱，頸強直，左上肢肌力Ⅰ級，左下肢肌力Ⅱ級，右側肢體肌力正常，四肢肌張力正常，左側巴賓斯基征（+），共濟運動未查。格拉斯哥昏迷（Glasgow coma scale，GCS）評分14 分。

1.2 輔助檢查

血常規：白細胞計數17.8×10/L，中性粒細胞比例79.5%。細菌感染二項： 降鈣素原0.742 ng/ml，白介素-6 79.92 pg/ml。C-反應蛋白：169.30 mg/L。腦脊液檢查顯示，常規：無色透明，潘迪氏試驗（-），白細胞數86/mm，中性粒細胞62%，淋巴細胞30%，紅細胞計數73/mm；生化：氯113 mmol/L，糖3.69 mmol/L，總蛋白0.43 g/L，腺苷脫氨酶0 U/L。特殊涂片三項：革蘭氏染色見較少量白細胞、細菌及真菌。墨汁染色（-），抗酸染色（-）。生化：總蛋白60.77 g/L，白蛋白31.15 g/L，直接膽紅素13.23 μmol/L，谷丙轉氨酶170 U/L，谷草轉氨酶69 U/L，谷氨酰轉肽酶179.26 U/L，堿性磷酸酶289 U/L，尿素2.77 mmol/L，血肌酐48.59 μmol/L，鉀4.3 mmol/L，鈉124 mmol/L，氯92 mmol/L，鈣1.99 mmol/L，磷1.05 mmol/L，鎂0.81 mmol/L。急診CT 提示：大腦縱裂池及右側顳頂部硬膜下慢性期血腫；右側額葉稍高密度，多考慮血管影，挫傷不除外；多組副鼻竇炎；頂部頭皮下血腫；胸部和頸椎平掃CT 未見明顯異常。

1.3 診斷

①硬膜下血腫；②頂部頭皮下血腫；③顱內感染；④癲癇。

1.4 治療

患兒入院當日，考慮顱內感染，給予注射用鹽酸萬古霉素（浙江醫藥股份有限公司，國藥準字H20033366，生產批號：113210815，規格：0.5 g）0.5 g，ivgtt，q6 h 聯合注射用美羅培南（深圳市海濱制藥有限公司，國藥準字H20010249，生產批號：9191018219，規格：0.25 g）1 g，ivgtt，q8 h 經驗性抗感染治療，同時給予脫水降顱壓、補液、補充電解質、營養支持等。患兒入院3.5 h，突發全身抽搐，呼之能應，考慮癲癇發作，給予注射用丙戊酸鈉（四川科瑞德制藥股份有限公司，國藥準字H20084540，生產批號：200407，規格：0.4 g）4 mg/h 持續泵入，2 min 后患兒抽搐緩解。入院4 h，患兒再次發生全身抽搐，呼之能應，考慮為癲癇持續狀態，給予地西泮注射液（天津金耀藥業有限公司，國藥準字H12020957，生產批號：2007031，規格：2 ml:10 mg）5 mg 緩慢靜推。2 min 后患者抽搐緩解。之后患兒反復多次發生抽搐，在丙戊酸鈉治療基礎上，繼續分步給予注射用苯巴比妥鈉（福建閩東力捷訊藥業有限公司，國藥準字H20057384，生產批號：200301，規格：0.1 g）和咪達唑侖注射液（江蘇恩華藥業股份有限公司，國藥準字，生產批號：MZ200208，規格：1 ml:5 mg）等。但治療效果始終不理想，患兒頻發抽搐，遂轉入ICU。

入住ICU 后，患兒再次突發癲癇，立即予地西泮注射液（天津金耀藥業有限公司，國藥準字H12020957，生產批號：2007031，規格：2 ml:10 mg）10 mg 靜推，約1 min 后患兒抽搐緩解。醫生邀請臨床藥師會診，對患兒發展為癲癇持續狀態后給予標準治療，但癥狀仍未得到有效控制的原因及下一步診療方案進行討論。臨床藥師通過醫囑重整、文獻查閱等方式，協助醫生查找癲癇控制不佳的原因，可能為美羅培南與丙戊酸鈉聯合使用致丙戊酸鈉血藥濃度大幅降低有關，并對患兒抗感染和抗癲癇方案進行了調整。更換方案后，至出院前，患兒未再出現癲癇發作，血常規、細菌感染二項及腦脊液常規和生化檢查各項指標均恢復至正常水平。

2 討論

2.1 癲癇原因分析

患兒癲癇發作的原因有兩方面：一方面，考慮與原發病相關。顱腦損傷和中樞神經系統感染，為癲癇的常見獲得性病因。50%～60%的患者在外傷后1年內，尤其在4～8 個月內非常容易出現癲癇首次發作，且15 歲以下（尤其是5 歲以下）兒童的創傷性腦損傷和癲癇的發病率均較高，全身強直陣攣發作是兒童中最常見的發作類型（33%）。本例患兒首次癲癇發作的時間為顱腦損傷后第7 天，且存在硬膜下血腫，屬于顱腦創傷后癲癇（post-traumatic epilepsy，PTE）早期發作的危險因素。另一方面，需考慮藥源性癲癇可能。臨床藥師梳理患者用藥信息，對其住院醫囑重整的過程中發現患者使用的碳青霉烯類（carbapenems，CBPMs）抗菌藥物美羅培南可能會誘發癲癇發作。美國食品藥品監督管理局批準的藥物說明書中，三種CBPMs 亞胺培南、 美羅培南和厄他培南誘發癲癇發作的頻率分別為0.4%、0.7%和0.5%。不同品種CBPMs 致癇風險meta 分析結果顯示，CBPMs 致癇的總體發病率較低，但高于其他抗菌藥物；與非碳青霉烯類相比，亞胺培南的致癇性更強，而美羅培南、厄他培南和多利培南與癲癇發作風險增加無關。因此該患兒癲癇發生的原因主要是由原發病顱腦損傷所致，也可能與中樞神經系統感染相關;由美羅培南所致的藥源性癲癇發生的可能性較低。

2.2 癲癇控制不佳的原因分析

對于確診PTE 的患者，應采用規范化藥物治療，常用藥物如苯妥英鈉、丙戊酸鈉、苯巴比妥、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奧卡西平、托吡酯、卡馬西平等均可選用。該患兒癲癇治療方案符合中外指南對于兒童癲癇持續狀態治療流程，但治療效果并不理想。臨床藥師考慮癲癇控制不佳可能是由于美羅培南與丙戊酸（valproic acid，VPA）發生藥代動力學相互作用，使VPA 血藥濃度大幅降低而導致藥效降低所致。該相互作用機制較為復雜，包括減少腸道吸收，抑制丙戊酸鈉-葡萄糖醛酸 （VPA-glucuronic acid，VPA-G）水解，誘導丙戊酸鈉肝葡萄糖醛酸化，增加VPA-G 的腎臟清除率以及增加VPA 在紅細胞中的分布等。

為進一步確證患兒癲癇控制不佳是由上述相互作用所致，臨床藥師通過查閱文獻獲取了兩者相互作用的特點：2021年一項納入了12 項研究的系統評價與meta 分析證實，與單獨使用VPA 相比，CBPMs與VPA 聯合使用會顯著降低VPA 的濃度，且在CBPMs 治療啟動1～3 d 內開始下降，聯合治療期間癲癇發作頻率增加26.3%，停用CBPMs 后1～2 周VPA濃度上升至使用CBPMs 前的水平。一項對重癥監護病房成人患者10年回顧性研究指出，在伴隨CBPMs 治療期間，VPA 血清濃度與癲癇發作和癲癇持續狀態的風險顯著相關。也有對神經科住院患者2年的回顧性分析證實上述藥物相互作用的發生與VPA 和/或美羅培南的日劑量無關；且在兒童住院患者中，幾乎所有聯用VPA+CBPMs 的患者，在聯用24 h內即出現了血漿VPA 水平的迅速下降。鑒于上述特點，臨床藥師認為患兒入院后頻繁發作的癲癇以及癲癇持續狀態在采用標準治療方案后仍無法有效控制的原因與CBPMs 與VPA 的相互作用密切相關，因此建議首先停止美羅培南與丙戊酸鈉同時使用的治療方案，并且行丙戊酸鈉血藥濃度監測。醫生采納臨床藥師建議，立即行丙戊酸鈉血藥濃度監測，結果回報23 μg/ml，遠低于有效治療濃度。

2.3 調整藥物治療策略

在明確患兒癲癇控制不佳的原因后，為避免CBPMs 與VPA 相互作用的產生，需重新制訂抗感染或抗癲癇治療方案。

2.3.1 抗感染治療方案的調整 對于神經外科中樞神經系統感染的經驗性治療，2021 版中國專家共識推薦使用萬古霉素聯合抗假單胞菌的頭孢菌素（如頭孢吡肟、頭孢他啶）或碳青霉烯類（高等級，強推薦）。盡管CBPMs 中，亞胺培南/西司他汀與VPA 聯用致其血藥濃度下降的幅度低于美羅培南和厄他培南，但鑒于CBPMs 藥物普遍致VPA 下降的事實，在抗感染治療方案調整時不考慮更換為CBPMs 同類中其他品種。有研究指出，當VPA 治療不能中斷或轉到其他治療方案時，在需要覆蓋耐多藥的革蘭氏陰性病原體的情況下，應考慮使用CBPMs 以外的抗生素。而頭孢吡肟和頭孢他啶均會對神經系統產生毒性，頭孢吡肟致癲癇發作的風險甚至比美羅培南高10 倍，結合本院病原學構成特點，臨床藥師建議抗感染治療方案調整為萬古霉素聯合注射用頭孢曲松（上海羅氏制藥有限公司，國藥準字H10983037，生產批號：SH6831，規格：0.5 g）。

2.3.2 抗癲癇治療方案的調整 丙戊酸作為癲癇全面強直陣攣發作患者的一線用藥毋庸置疑，但當一線藥物治療無效或不能耐受時，拉莫三嗪、氯巴占、左乙拉西坦、丙戊酸、托吡酯或苯巴比妥可作為添加治療; 如果抗癲癇藥物因副作用或持續癲癇發作而失敗，應開始使用第二種藥物（可能是替代的一線或二線藥物），并增加到足夠或最大的耐受劑量，然后第一種藥物應逐漸減少。目前患兒VPA 血藥濃度遠低于有效治療濃度，且在短時間內難以恢復，臨床藥師建議增加第二種抗癲癇藥物。考慮患者為兒童，二線治療藥物中左乙拉西坦劑量相關的副作用（頭痛、困倦、易激惹、感染、類流感綜合癥）以及長期治療的副作用均較少，且左乙拉西坦與VPA 發生相互作用的風險較低，因此臨床藥師建議在丙戊酸治療基礎上增加左乙拉西坦片（浙江京新藥業股份有限公司，國藥準字H20143178，生產批號：A200071904，規格：0.5 g）作為二線治療藥物。醫生采納上述意見，調整治療方案。

3 小結

綜上所述，在顱內感染合并癲癇患者的治療過程中，需密切關注藥物間的相互作用與不良反應。一方面，抗感染經驗治療需選擇能覆蓋可能的病原菌且致癇風險低的抗菌藥物品種，盡可能減少藥源性癲癇發生的風險。另一方面，抗癲癇藥物需根據癲癇發作類型選擇用藥，避免使用可能與抗菌藥物產生相互作用而使藥效減低的品種，如一線治療無效或不能耐受，可添加二線治療藥物。同時應認識到抗癲癇藥物血藥濃度監測對于治療的重要指導意義，規范并加強血藥濃度監測。該案例中，臨床藥師通過醫囑重整、文獻查閱及藥學監護等多種方式為患者多次提供藥學服務，從藥師角度分析癲癇發作及控制不佳的原因，對CBPMs 與VPA 相互作用的機制、 特點及需權衡利弊的問題的解決策略進行了詳細歸納與總結，且結合兒童這一特殊人群的病生理特點，協助醫生為患兒重新制定了較為安全、有效的藥物治療方案，充分體現了臨床藥師參與藥物治療實踐的價值和意義。