連云港地區幽門螺桿菌感染與非酒精性脂肪性肝病的關系

林歡歡 張 輝 宋成穩 趙昌東 羅紅波 陳 嫻

蚌埠醫學院附屬連云港市第二人民醫院消化內科，江蘇連云港 222023

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD） 是指肝細胞內脂肪過度堆積同時除外其他原因所致的肝損害的疾病，包括非酒精性肝脂肪變、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）、 肝硬化和肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）。近年來，NAFLD 發病率逐年升高，在全世界普通人群發病率為每年28.01‰～52.34‰，我國的患病率也高達40%左右。幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）是寄生在消化道的微需氧菌，是美國學者Tytgat 和Rauws 于1987年首次發現的，據報道，其感染率在發達國家中為30%，在發展中國家高達80%。目前Hp 感染已被證實與多種疾病有關。有研究表明，Hp 感染與NAFLD 有關，認為Hp 感染一定程度上參與了NAFLD 的發生、發展，也有研究認為Hp 感染不是NAFLD 發生的獨立危險因素，與NAFLD 的發生無明顯關系。由于NAFLD 的發生受社會經濟、個人文化程度、飲食生活習慣等多方面因素的影響，存在地區差異，因此，本文主要研究連云港地區NAFLD 與Hp 感染的關系，為非酒精性脂肪性肝病的防治提供思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019年1月至12月連云港地區門診8125 名體檢人群的臨床資料，其中3 238 例（39.90%）患有NAFLD 的為NAFLD 組，4 887 名（60.10%）同期體檢的未患NAFLD 者為對照組。NAFLD 組中，男1 856 例，女1 382 例；年齡45～59 歲，平均（53.32±1.47）歲。對照組中，男2 854 名，女2 033 名；年齡43～58 歲，平均（52.15±1.53）歲。兩組的一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。納入標準：體檢數據完整。排除標準：①檢查前近1 個月使用過抗生素、抑酸劑、鉍制劑等藥物者；②有明確的消化性潰瘍、胃癌等胃病史及胃切除術者；③過去12 個月每周飲酒超過標準（男≥210 g，女≥140 g）；④應用乙胺碘呋酮、甲氨蝶呤、他莫昔芬、糖皮質激素等藥物者；⑤患有基因3 型丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染、肝豆狀核變性、自身免疫性肝炎、全胃腸外營養、乏B 脂蛋白血癥、先天性脂質萎縮癥、乳糜瀉、炎癥性腸病、甲狀腺功能減退等疾病者；⑥其他嚴重的心、肝、腎等重要臟器嚴重疾病。本研究經醫院醫學倫理研究委員會審核批準（審批號：2018-132-01）。

1.2 方法

1.2.1 Hp 的檢測 使用C-幽門螺桿菌檢測儀 （安徽養和醫療器械設備有限公司，型號：YH04D）進行C-尿素呼氣試驗，受檢者空腹或禁食3 h，用溫水完整口服1 粒膠囊，不得咬破，15 min 后收集呼氣送檢。

1.2.2 腹部超聲的檢查 由統一培訓的醫生用超聲診斷系統 （西門子醫療系統有限公司，型號：ACUSON S3000）進行腹部超聲檢查，并由臨床醫生根據超聲結果和患者情況作出診斷，脂肪肝診斷標準（至少符合以下兩項）：①肝臟近場回聲彌漫性增強，回聲強于腎臟；②肝內管道結構顯示不清；③肝臟遠場回聲逐漸衰減。

1.2.3 受控衰減參數 對體檢查出患有NAFLD 的患者用超聲診斷系統進行瞬時彈性成像技術檢測受控衰減參數（controlled attenuation parameters，CAP），對NAFLD進行分級：238～＜259 db/m 為輕度，259～＜292 db/m 為中度，CAP≥292 db/m 為重度。

1.2.4 胰島素抵抗指數研究對象清晨空腹時靜息30 min后，坐位取靜脈血10 ml 注入普通血清試管內，于離心機上以3 500 r/min（離心半徑10 cm）離心，時間5 min，然后分離血清，取上清液，分別用全自動生化分析儀（貝克曼庫爾特有限公司，型號：AU5821）及全自動化學發光免疫分析儀（萬泰生物藥業股份有限公司，型號：Caris200）檢測空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、空腹胰島素（fasting insulin，FIns），計算胰島素抵抗指數（homeostasis model of assessment insulin resistance，HOMA-IR），HOMA-IR=（FBG×FIns）/22.5。

1.3 觀察指標

統計兩組人群Hp 感染情況，計算兩組Hp 感染率，分析NAFLD 嚴重程度與Hp 感染的關系。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 NAFLD 組和對照組Hp 感染率的比較

NAFLD 組中Hp 陽性者共1 975 例（感染率為60.99%），對照組中Hp 陽性者共2 737 例（56.01%），NAFLD 組中的Hp 感染率高于對照組，差異有統計學意義（χ=19.897，P＜0.05）。

2.2 不同程度NAFLD 患者間Hp 感染率的比較

根據CAP 值將NAFLD 患者分為輕中重三組：輕度NAFLD 2 750 例，其中Hp 陽性者1 678 例（感染率為61.02%），中度NAFLD 459 例，其中Hp 陽性者280 例（感染率為61.00%），重度NAFLD 29 例，其中Hp 陽性者17 例（感染率為58.62%），三組間Hp 感染率比較，差異無統計學意義（Z=0.076，P＞0.05）。

2.3 Hp 陽性者與Hp 陰性者HOMA-IR 的比較

Hp 陽性者共4 712 人（占57.99%），Hp 陰性者共3 413 人（占42.01%），對兩組人群的HOMA-IR 進行比較，Hp 陽性組的HOMA-IR 水平為（3.21±0.91），高于Hp 陰性組的（2.62±0.89）,差異有統計學意義（t=23.191，P＜0.05）。

3 討論

近年來，NAFLD 的發病率逐年上升，已經成為健康體檢者谷丙轉氨酶和谷氨酰轉肽酶增高的主要原因。我國2018年非酒精性脂肪性肝病防治指南指出，普通成人NAFLD 患病率為6.3%～45.0%（中位數25.2%，95%CI：22.1%～28.7%），本研究顯示連云港地區其發病率為39.9%，與指南一致。NAFLD 嚴重影響人類的健康，特別是NASH 易發展為肝硬化，10～20年內NASH 進展為肝硬化的比例是15%～25%，甚至其中3%可能進展為肝衰竭或需要肝移植治療。NAFLD 是可逆的，如果能在單純性脂肪肝及脂肪性肝炎階段及時進行診斷以及有效的干預，可防止或延緩肝臟纖維化、肝硬化等嚴重情況的發生。目前認為NAFLD 是一種代謝性紊亂性疾病，與糖尿病、高血脂、心腦血管疾病等代謝綜合征有關，但其發病機制暫不明確，較公認的為“二次打擊”學說，胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是“初次打擊”的中心環節，其導致肝內脂肪積聚，而“二次打擊”主要是氧應激所致的脂質過氧化和細胞因子介導的損傷。還有研究發現，肝臟脂肪代謝異常可以引起腸道菌群的失調，而腸道菌群失調可通過腸-肝軸導致脂代謝紊亂，從而促進肝臟脂肪沉積。

Hp 是胃黏膜上的病原菌，據報道我國Hp 感染率高達40%～60%，Hp 感染不僅與消化性潰瘍、胃癌、黏膜相關淋巴樣組織（mucosa-associated lymphoid tissue，MALT）淋巴瘤等胃腸道疾病有關，而且發現其與代謝疾病、心腦血管疾病、神經系統疾病等有關。目前有研究表明，Hp 感染與NAFLD 的發生有關，也有研究認為Hp 感染與NAFLD 的發生無明顯關系。本研究顯示，NAFLD 組的Hp 感染率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），提示連云港地區Hp 感染與NAFLD 的發生有關。現回顧Hp 感染導致NAFLD的機制還有以下假說：①Hp 經oddis 括約肌或經血液進入肝臟，直接損傷肝細胞。②Hp 感染能夠誘導多種炎癥介質的產生，包括腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、C 反應蛋白（C-reaction protein，CRP）等，而炎癥介質一方面可以誘導中性粒細胞在肝聚集從而損傷肝細胞，另一方面可以誘導胰島素抵抗，而胰島素抵抗是NAFLD“初次打擊”的中心環節，其中TNF-α與IR 的關系密切； 本研究結果顯示Hp 陽性者的HOMA-IR 水平高于Hp 陰性者，差異有統計學意義（P＜0.05），說明Hp 感染可能誘導胰島素抵抗，從而促進NAFLD 的發生。③Hp 感染引起慢性炎癥反應，導致血脂異常，引起肝內脂肪堆積。④Hp 感染后可增加腸道通透性，從而導致菌群失調，研究發現，腸道微生態的失衡不僅參與非酒精性脂肪性肝病的發生，而且與NAFLD 的肝臟病變嚴重程度有關。本研究還發現，將NAFLD 患者分為輕中重三組，三組間Hp 感染率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），提示連云港地區NAFLD 的嚴重程度與Hp 感染無明顯關系，這與Dogan 等設計的一項隨機對照試驗結論不同，與Chen 等的觀點也不同，但與唐君瑞等研究一致。

綜上所述，本研究發現本地區Hp 感染與NAFLD發病有關，但與NAFLD 的嚴重程度無明顯關系，具體原因尚未明確，但建議可積極根除Hp，以降低NAFLD 發病率。