心理應激性心肌缺血性別差異的研究進展

李子毅 南 楠 宋現濤▲

1.首都醫科大學第六臨床醫學院，北京 100069；2.首都醫科大學附屬北京安貞醫院心內科冠心病中心一區，北京 100029

由精神心理因素應激導致的心肌缺血，被稱為心理應激性心肌缺血（mental stress induced myocardial ischemia，MSIMI）。既往研究顯示，暴露于急性或慢性心理應激事件的患者心肌缺血往往發生在較低的心臟負荷水平，且MSIMI 患者心肌缺血的情況與冠狀動脈性心臟病（coronary artery heart disease，CHD）的嚴重程度未表現出明顯相關性。這種特點在女性患者中更為明顯。此外，相較于男性而言，女性（尤其是年輕女性）更容易發生MSIMI。值得注意的是，女性患者所具有的高MSIMI 發病率與傳統心血管疾病危險因素無關。因此，闡明女性患者MSIMI 的發生機制，可能會成為探究其高發生率的關鍵。另外，當前也有研究指出，女性MSIMI 患者相較于男性，可能會高發如心絞痛、抑郁癥等特有的伴隨癥狀。盡管近年來關于MSIMI 性別差異的研究已逐步增加，不同研究的結果大多能夠相互佐證，但尚未由此衍生出廣泛認可的早期診斷方式及提供針對性治療的措施。本文在整合了現有關于MSIMI 性別差異的文獻后進行了綜述。

1 MSIMI 發生機制的性別差異

1.1 微循環

臨床上，不存在冠狀動脈阻塞的CHD 患者可以由于心理應激而產生心肌缺血的癥狀，而冠狀動脈微循環功能異常正是由心理壓力引發冠狀動脈收縮障礙的表現，也是導致心肌缺血癥狀的原因。

Almuwaqqat 等研究發現，僅男性MSIMI 發生率與CHD 血管阻塞程度有關，女性則無關。女性患者心肌缺血造成的耗氧-供氧不平衡與CHD 患者冠狀動脈痙攣程度有直接關系，這或可佐證女性MSIMI 的發生基于微循環功能的障礙。微循環功能障礙在心肌缺血的發生中起著重要作用，并可能成為女性心肌缺血情況整體評估的手段。

有研究顯示，這種微循環機制的差異來源于內皮功能，且在患有無冠狀動脈梗阻性心肌缺血的患者中，年輕女性患者心理應激導致的內皮功能障礙比男性更常見。因為女性受試者在精神壓力后微循環反應性充血的能力低于男性。Vaccarino 等在患者休息時和精神應激后30 min 測量微循環反應性充血指數。結果表明，女性患者在精神應激后的反應性充血指數較低，這說明應激后女性出現內皮依賴性微循環功能障礙。應激時，內皮一氧化氮的釋放顯著減少，動脈僵硬程度增加，并在精神應激后持續數小時。動脈功能的改變可能是由于精神應激引起的交感神經系統刺激，釋放了兒茶酚胺、皮質醇、內皮素-1 和全身炎癥介質等，這些都是導致微循環功能惡化的因素。預示著相對更差的心血管疾病結局。

綜上所述，心理應激時內皮介導的微循環功能障礙是女性MSIMI 的根本原因，而男性則非如此。這些新的發現補充了先前觀察到的MSIMI 性別差異的機制，并可能有助于解釋女性心血管事件（cardiovascular events，CVE）風險更高的原因，從而有助于未來的干預措施。然而，只憑借精神壓力下的血管反應也不能完全闡明MSIMI 的性別差異，MSIMI 所具有的性別差異或許不僅僅只有內皮介導的微循環功能障礙這一方面原因，或許尚有其他影響因素的作用。

1.2 血小板反應性

van Diemen 等在一組隨機對照試驗中，以觀看恐怖電影作為患者接受心理應激的干預方式，用血小板功能分析儀（Platelet Function AnalyzerClosure Time，PFA-CT）測量應急下血小板反應。結果顯示，由觀看恐怖電影引起的急性心理應激會增加血小板的反應性，提示在急性應激時CVE 風險增加。在應激狀態下，交感神經系統（sympathetic nervous system，SNS）是導致血小板反應性增強的主要因素。SNS 在急性應激時產生的生理效應，除心率、血壓上升和支氣管擴張之外，最重要的是誘導腎上腺髓質釋放兒茶酚胺，特別是腎上腺素。而腎上腺素可增強血小板活化。值得注意的是，血小板反應性增強依賴于一定強度的應激刺激。當試驗對象對即將到來的心理應激干預提前有所了解時，應激激活血小板的效果會因此減弱。同樣的道理，接受應激刺激的對象對刺激的主觀接受程度也會影響應激激活血小板的效果。由此可知，接受各種形式的精神壓力會增強血小板反應性，且其程度與患者的承受能力相關。此外，不同性別的人群在應激下血小板的激活能力也不相同。Samad 等的研究證明，女性患者會表現出對腎上腺素、5-HT 有更高的血小板反應性。Waissi 等研究發現，女性的血小板反應性高于男性，并且對P2Y12 受體拮抗劑等抗血小板藥物的反應顯著低于男性，尤其是在應激狀態下。

綜上所述，由于血小板的作用，女性血流動力學情況與男性不同，這可能是女性面對應激時CVE 風險增加的原因，但目前尚不清楚女性應激時由于血小板反應造成的血液高凝狀態是否直接導致MSIMI 的高發生率。

1.3 激素、炎癥介質

除微循環和血小板反應機制外，炎癥介質與激素也可能是造成MSIMI 性別差異的原因之一。越來越多的研究集中在便于獲得和評估的生物標志物上，如炎癥因子白細胞介素-6（intedeukin-6，IL-6）、C 反應蛋白（C-reaction protein，CRP）等，這些生物標志物被認為是MSIMI 的發病機制之一。由于與男性相比，女性在暴露于刺激后，負面情緒更明顯，造成的心理應激可誘發更為嚴重的急性炎癥反應。這與應激反應時許多高水平的炎癥因子相關。此外，女性在應激刺激下IL-6 升高水平亦高于男性，具有抗炎作用的糖皮質激素敏感性改變可能是這一現象的原因，壓力狀態下女性的糖皮質激素敏感性下降，而男性則上升。女性對應激產生異常情緒使他們容易產生更明顯的炎癥反應，在炎癥介質的作用下，動脈僵硬，微循環功能因此惡化。

此外，卵巢激素也可能與此有關。參與情緒刺激處理的大腦區域，如杏仁核、海馬體和前額葉皮層，對激素環境的變化非常敏感，例如在月經周期期間，大腦皮層可能會受到性激素波動的影響，在黃體期，女性對負面內容的記憶增強，這可能是女性在月經周期產生性激素的條件下更容易患上情感障礙的原因。情感障礙造成女性的負面情緒應激，增強心血管的脆弱性。

綜上所述，較高的炎癥反應可能會影響女性面對應激時的情緒異常和血管反應，高水平雌激素、黃體酮則會造成對壓力的感知和調節差異及增高心血管脆弱性。

2 MSIMI 伴隨癥狀的性別差異

2.1 心絞痛

Pimple 等對穩定性冠狀動脈疾病患者的研究中，有心絞痛的患者中1/3 出現了MSIMI，其中女性合并心絞痛癥狀患者的MSIMI 發生率是無心絞痛患者的兩倍，而男性患者有無心絞痛對MSIMI 的發生率沒有影響。而傳統應激性心肌缺血在合并心絞痛的患者中沒有觀察到性別導致的發生率差異。由于患者表現出的心絞痛是由于精神壓力應激引起而非傳統運動應激，研究得到的結果排除了女性比男性有更低的痛閾或更高的胸痛傾向的可能性。這說明心絞痛可能是MSIMI 易感性的標志，并對女性患者MSIMI 的治療和預后有重要的意義。究其原因，分析冠狀動脈微循環功能障礙是女性患者MSIMI 的一種機制，也是無阻塞性冠狀動脈疾病的女性患者心絞痛的潛在病因，因此它可能成為構建心絞痛和MSIMI 之間聯系的橋梁。

2.2 抑郁、焦慮情緒

有研究顯示，女性在遭受日常生活中的壓力時MSIMI 的癥狀更為明顯。且與男性相比，女性有更高的抑郁癥患病率，并且隨之主觀產生的苦惱也更多。女性患者在接受悲傷、緊張、壓力和焦慮等評分量表評估時，體現出的負面情緒嚴重程度也更高，相比之下，男性在測驗中表現出的狀態比女性更冷靜。女性在心理社會風險因素方面的負擔也高于男性，此外，女性面對壓力時表現出更為嚴重的負面情緒，同時也更難以產生積極的正面情緒來抵抗壓力。這些因素最終導致女性與男性相比更容易被社會因素帶來的壓力所影響，上述原因導致女性患者的MSIMI發生率高于男性，而傳統應激引起的心肌缺血沒有發生率的性別差異。

目前，針對原因的研究主要有兩種：①候選基因研究。5-HT 能系統一直是候選基因研究的焦點，因為大多數抗抑郁藥物都針對這一系統。有證據表明，重度抑郁癥（major depressive disorder，MDD）中某些與5-HT 相關的改變具有性別特異性。例如，在患有MDD 的女性受試者的中縫背側5-HT 神經元中，5-HT1D 自身受體和5-HT 相關轉錄因子NUDR和REST 的水平較高。由于NUDR 和REST 在中縫背側作為5-HT1A 自身受體的轉錄抑制因子，它們的表達增加可能代表了一種代償的傾向，即減少自身受體升高并增加5-HT 能傳遞。但在男性群體中沒有觀察到這種表現。②轉錄組學研究。女性MDD 特異性基因DUSP6 的下調可能通過激活ERK 信號增加錐體神經元的興奮性，從而促進女性的應激脆弱性。而男性應激脆弱性則是通過MDD 特異性基因EMX1 的過度表達提高的。這表明影響特定性別MDD 脆弱性的關鍵驅動因素在男性和女性大腦中有著完全不同的病理變化，而其進一步導致MSIMI 發病率不同的原因還需要進行后續研究男性和女性面對心理壓力時不同的病理機制，可能成為抑郁癥患病概率不同及表現不同的原因。

3 MSIMI 診斷方法造成的性別差異

隨著技術的進步，心電圖、超聲心動圖、核灌注等檢查方式被用于檢測心肌缺血，臨床上對MSIMI 診斷的準確性也逐步提高，但不同檢測方法尚有檢出率的差異，值得探究。此前，有研究表示，用核灌注檢測未發現男女MSIMI 發生率的差異，而應用超聲心動圖的檢查則表現出了男女MSIMI 發生率的差異。這可能是由于超聲心動在功能性定義MSIMI 時，檢查所關注的是心臟輸出能力的降低及室壁運動的障礙；而用核灌注檢測壓力造成的作用時，過分關注缺血的發生，而忽略了壓力造成的心血管負荷及激素分泌的改變對心臟室壁運動障礙和心排血量造成的影響。由于后者在女性中表現得更明顯，過分關注缺血的結果就會忽略部分女性由于MSIMI，心室壁及心排血量已經發生異常。這可能是核灌注檢查MSIMI 的檢出率較低的原因。但目前，有許多研究認可核灌注檢查的準確性與真實性，因此關于MSIMI 的檢查指標，臨床上尚未統一標準。

4 MSIMI 治療和預后的性別差異

懷疑心肌缺血的CHD 女性患者中，冠狀動脈微循環功能障礙可以提供一些預測信息。這或許可以成為女性心肌缺血事件新的預測方式。除此之外，對患者身心情況的完整評估有助于改善對這些患者的護理，特別是高發MSIMI 的女性患者所擁有的一些特有易感因素，如心絞痛以及更易困擾女性群體的負面心理情緒和社會壓力。女性可能受益于壓力緩解技術或其他特有的干預措施，由于精神壓力和MSIMI都與長期負面情緒影響有關，因此可以設計緩解精神壓力的特殊療法來降低MSIMI 的發生風險。截止到目前，這種干預已經顯示出在改善CHD 患者的抑郁和焦慮癥狀方面的效果。此外，一些研究也將方向轉向一些傳統的中醫藥及運動療法，來增強患者的心血管系統面對壓力的能力。

5 小結

本文主要從MSIMI 性別差異的機制、不同的伴隨癥狀的以及不同性別患者MSIMI 確診方式的差異等方面進行總結，歸納了該領域目前的研究進展。現有研究較為認可的冠狀動脈微循環功能障礙機制及其相應的臨床表現或可助于MSIMI 早期有效的診斷，制定后續針對性治療方案。通過對MSIMI 性別差異的深入研究，給予易感人群個性化預防，并根據不同性別患者的發病機制進行個體化處理，與此相關的臨床研究可能在今后防治MSIMI 中起到重要的作用。