六味地黃丸加減方治療女童部分性性早熟的效果

江如星 周茜茜 賴學(xué)鋒

（九江市婦幼保健院，江西 九江 332000）

部分性性早熟（incomplete precocious puberty，IPP）又稱不完全性性早熟、變異型青春發(fā)育，多發(fā)生于青春期女童，且女童的患者人數(shù)約為男童患者的6倍[1]。IPP主要表現(xiàn)為乳房發(fā)育、小陰唇變大、腋毛/陰毛早現(xiàn)、陰道分泌物增多、月經(jīng)初潮過早。其控制機制在于下丘腦-垂體-性腺軸的部分啟動[2-3]，提前增加了促性腺激素釋放激素（GnRH）的分泌和釋放量，提前激活性腺軸功能，導(dǎo)致性腺發(fā)育和分泌性激素，使內(nèi)、外生殖器發(fā)育和第二性征出現(xiàn)，其過程呈進行性發(fā)展，直至生殖系統(tǒng)發(fā)育成熟。近年來，IPP逐漸增高的趨勢使防治該病成為兒科臨床的一大重要課題[4]。傳統(tǒng)觀點認為IPP為良性自限性疾病，一般不需藥物治療。而近年來研究顯示，有20.5%IPP患兒因錯過最佳治療時間發(fā)展成中樞性性早熟，轉(zhuǎn)化率因發(fā)病年齡而異[5]，對患兒最終身高和身心發(fā)育造成不可逆的影響[6]。采用藥物及時規(guī)范化治療IPP已成為共識。而且采用藥物及時規(guī)范化治療IPP已成為主流方向，本研究采用六味地黃丸加減方治療女童IPP效果顯著，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 從本院2019年1月至2022年9月收治的IPP女童中隨機挑選出60例，均符合IPP的診斷標準。將其平均分成對照組（32例）與試驗組（28例）。對照組患兒年齡6～8歲，平均年齡（6.32±0.96）歲；試驗組患兒年齡6～8歲，平均年齡（6.32±0.98）歲。兩組年齡（t=-0.160，P=0.873），兩組患者的臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。所有患兒及家屬了解此次研究的目的，并簽署知情同意書。本研究經(jīng)我院倫理委員會審核通過。

1.2 診斷標準 IPP納入標準：①經(jīng)GnRH激發(fā)后，F(xiàn)SH明顯升高（5 IU/L＜LH＜10 IU/L，且LH/FSH＜0.6）。②孤立性單側(cè)或雙側(cè)乳房發(fā)育、不伴乳頭和乳暈發(fā)育、也無乳暈色素增深、無青春期身高突增，發(fā)育期不進展。③B超顯示性腺增大：盆腔B超顯示患兒子宮、卵巢容積增大。

1.3 方法 對照組不予以藥物治療，囑患兒飲食清淡，作息規(guī)律。試驗組在對照組的基礎(chǔ)上給予六味地黃丸加減配方顆粒治療。藥物組成：熟地黃7 g、山萸肉6 g、炒山藥7 g、澤瀉4 g、牡丹皮4 g、茯苓6 g、石菖蒲7 g、柴胡6 g、夏枯草6 g、醋鱉甲4 g、炒枳實6 g、竹茹6 g、化橘紅6 g、法半夏4 g。每日2次，每次1格，溫水送服。有藥物不良反應(yīng)立即停藥。治療結(jié)束后評估相應(yīng)指標。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 21.0軟件分析數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計量資料以（）描述，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)和四分位間距[M（Q1，Q3）]描述，兩組間比較采用Mann-Whitney U秩和檢驗。采用雙側(cè)檢驗，當P＜0.05時差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組研究對象FSH和LH指標比較 經(jīng)差異性分析可知，試驗組FSH治療前（Z=-2.675，P=0.007）高于對照組，試驗組FSH治療后（Z=-2.504，P=0.012）低于對照組，試驗組FSH治療后/前（Z=-5.586，P＜0.001）低于對照組，有統(tǒng)計學(xué)意義，可認為治療后試驗組FSH效果優(yōu)于對照組。

試驗組LH治療前（Z=-2.256，P=0.024）高于對照組，試驗組LH治療后（Z=-2.897，P=0.004）低于對照組，試驗組LH治療后/前（Z=-5.318，P＜0.001）低于對照組，有統(tǒng)計學(xué)意義，可認為治療后試驗組LH效果優(yōu)于對照組。見表1。

表1 兩組研究對象FSH和LH指標比較[M（Q1，Q3）]

2.2 兩組研究對象子宮和卵巢大小比較 經(jīng)差異性分析可知，試驗組子宮容積治療前（Z=1.437，P=0.151）和子宮容積治療后（Z=-1.526，P=0.127）和對照組沒有差異，試驗組子宮容積治療后/前（Z=-2.771，P=0.006）低于對照組，有統(tǒng)計學(xué)意義，可認為治療后試驗組子宮治療效果優(yōu)于對照組。

試驗組卵巢容積治療前（Z=-2.505，P=0.012）高于對照組，兩組卵巢容積治療后（Z=-1.186，P=0.236）沒有差異，試驗組卵巢容積治療后/前（Z=-3.793，P＜0.001）低于對照組，有統(tǒng)計學(xué)意義，可認為治療后試驗組卵巢治療效果優(yōu)于對照組。見表2。

表2 兩組研究對象子宮和卵巢容積大小比較[M（Q1，Q3）]

3 討 論

IPP在傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)屬陰虛火旺、痰熱互結(jié)所致?！夺t(yī)宗金鑒·調(diào)經(jīng)門》曰：先天天癸始父母，后天精血水谷生，女子二七天癸至，任通沖盛月事行。指出了性征的發(fā)育有賴于先天之精的充盛和后天之精的濡養(yǎng)。明·張介賓在《景岳全書·經(jīng)脈諸臟病因》中記載：腎為陰中之陰，腎主閉藏，肝為陰中之陽，肝主疏泄，二臟俱有相火……。腎與人體的生長發(fā)育和生殖功能的成熟有密切關(guān)系，腎氣充而天癸至[7]。陰陽失衡，腎陰不足，相火旺盛，均可導(dǎo)致生殖功能亢進，誘發(fā)性早熟[8]。有學(xué)者采用耳穴外治法治療IPP，在一定程度上減輕了患者癥狀，但治療過程繁瑣且患者依從性差，缺乏循證數(shù)據(jù)支持[9]。目前國內(nèi)外均有性腺激素釋放激素擬似劑（GnRH-a）治療女童IPP的報道，其作用機制為GnRH-a與受體結(jié)合形成激素-受體復(fù)合物，抑制下丘腦-垂體-性腺軸的程序啟動降低血清FSH和LH水平，從而減緩患兒發(fā)育速度，推遲第二性征的提前出現(xiàn)并改善其最終身高[10]。但該藥物價格高昂、遠期不良反應(yīng)不明確使其難以進行全程治療。因此，將現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究方法與中醫(yī)藥相結(jié)合，探索出成熟的處方并加以推廣就尤為重要[11]。

本次研究根植于傳統(tǒng)中藥方劑六味地黃丸治療腎陰不足、陽亢火旺的腎陰虛。并在此基礎(chǔ)上進一步發(fā)展創(chuàng)新，增加石菖蒲化痰開竅、化橘紅健脾利濕、竹茹清熱化痰、法半夏消痞散結(jié)、枳實化痰除痞，上五味共奏化痰消結(jié)之功；鱉甲、夏枯草軟堅散結(jié)，柴胡疏肝熱解郁滯。

IPP對適齡兒童的危害是多方面的，主要表現(xiàn)在對心理健康的影響，這一點應(yīng)引起患兒家屬及護理人員的重點關(guān)注。其中最為明顯的是社交問題和退縮，激素水平的變化導(dǎo)致身體的提前發(fā)育，和同齡人的身高和體型的差異讓大多數(shù)患兒心理更加敏感和自卑，進而沉默寡言和刻意與人群保持社交距離[12]。兒童8歲之前是性格形成的關(guān)鍵時期，性早熟的發(fā)生和發(fā)展勢必會影響心理的正常發(fā)育，極端情況下甚至發(fā)生青春期性犯罪[13]。所以在兒童IPP發(fā)現(xiàn)早期進行藥物干預(yù)，避免其進一步發(fā)展為中樞性性早熟有重要臨床價值[14]。IPP的產(chǎn)生和發(fā)展原因是多方面的，主要體現(xiàn)在以下方面。首先是體質(zhì)因素，IPP患兒常伴有手足心發(fā)熱，盜汗等特殊體征；脾弱質(zhì)患兒常以乳房脹痛明顯為首發(fā)癥狀，平時脾氣較差，煩躁易怒，善嘆息；痰濕內(nèi)蘊患兒則形體偏胖，兼有肥胖癥比例較高。其次是心理因素?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論篇》記載：人有五臟化五氣，以生喜怒悲憂恐。人之五臟分主五情志，當五臟生理、病理變化時，便會出現(xiàn)情志的異常。性早熟患兒處于青春發(fā)育階段，其神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)不穩(wěn)定，因此容易出現(xiàn)心理、行為等方面的不穩(wěn)定，而第二性征發(fā)育過早也使患兒出現(xiàn)不安、害羞及易于沖動，同時與同齡兒童的差異，往往導(dǎo)致患兒缺乏自信、低自尊和壓抑感。近些年多項研究發(fā)現(xiàn)膳食營養(yǎng)的攝入與青春期啟動存在關(guān)聯(lián)[15]，肉食、高脂飲食、高糖食品、豆制品攝入是性早熟的一大誘因[16-17]，反季節(jié)、營養(yǎng)滋補品也可能導(dǎo)致性早熟風險增加[18]，油炸類食品具有熱量高和營養(yǎng)素不全面的特點，長期攝入容易引起營養(yǎng)過剩和脂肪細胞增生，進而引發(fā)性早熟[19]。因此青春期兒童飲食注重食品的多樣性，以谷物類、新鮮蔬菜類及新鮮水果類食物的攝入為主，對于預(yù)防性早熟的發(fā)生有積極意義[20]。

綜上所述，六味地黃丸加減方可有效減輕IPP患兒臨床癥狀，改善激素指標，患者依從性好，可以在臨床推廣。