冠心病患者發生心源性猝死危險因素的Meta分析

孫海超，姚雨菲，王月娟，劉金騰，張家鳴，魏金榮，2

心源性猝死（sudden cardiac death，SCD）是疾病急性發作后1 h內發生的意外性、非外物暴力性自然死亡［1］，或排除其他死因情況下推測由心血管因素導致的死亡［2］，其特點為發病迅速，較難預測。因此，絕大多數患者發病前生活狀態正常，很難提前識別并干預［3］。相關報道顯示，歐美國家SCD患者占心血管疾病死亡患者的20%［4］。在歐洲國家，SCD患者每年可達25萬例［5］，2016年美國SCD患者超過了34萬例［6］，中國每年約有54.4萬例SCD患者，并且男性遠超于女性［7］。近年來，中國已進入老齡化社會，冠心病發病率呈現持續快速上升趨勢，SCD發生率也呈現升高趨勢［8-9］。國內一項針對1 018例冠心病患者長達2.8年的隨訪研究顯示，冠心病患者SCD發生率約為5%，年發生率約為1.8%［10］。如果能夠提前了解冠心病患者發生SCD的危險因素，且早期對高危人群進行預防與干預是降低SCD發生率的有效手段。本研究采用Meta分析方法系統評價了冠心病患者發生SCD的危險因素。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 納入標準 （1）研究類型：病例對照研究；（2）研究對象：年齡≥18歲的冠心病患者；（3）診斷標準明確，病例組為發生SCD患者，對照組為未發生SCD患者；（4）有具體結局指標；（5）語種為中文或英文。

1.1.2 排除標準 （1）重復文獻；（2）無法獲取全文文獻；（3）無法獲取有效數據文獻；（4）質量較差文獻。

1.2 文獻檢索策略 計算機檢索中國知網、萬方數據知識服務平臺、維普網、中國生物醫學文獻數據庫、PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science公開發表的冠心病患者發生SCD危險因素的病例對照研究。檢索時限從建庫至2022年6月。采用主題詞與自由詞相結合方式檢索有關文獻。同時，追蹤參考文獻及檢索搜狗學術、百度學術中符合納入與排除標準的相關文獻。中文檢索詞為：“冠心病”“冠狀動脈粥樣硬化心臟病”“冠狀動脈粥樣硬化性心臟病”“動脈粥樣硬化性心臟病”“冠狀動脈硬化性心臟病”“冠狀動脈性心臟病”“冠狀動脈粥樣硬化性疾病”“心臟性猝死”“心源性猝死”“心臟猝死”“心臟病猝死”“心性猝死”“心源性休克”“影響因素”“危險因素”“相關因素”“預測因素”；英文檢索詞為：“coronary disease”“disease，coronary”“coronary heart disease”“death，sudden，cardiac”“sudden cardiac death”“cardiac arrest，sudden”“risk factors”“factor，risk”。

1.3 文獻篩選、資料提取 由兩名研究者按照文獻納入與排除標準獨立進行文獻篩選及資料提取，并進行交叉核對，意見不一致時先相互商量決定，若仍不能達成一致，由第3名研究者協商裁定。使用自制電子表格，提取的資料包括第一作者、發表年份、國家/地區、樣本量、冠心病診斷方法/標準、危險因素〔包括高齡、性別、吸煙、飲酒、體質指數升高、情緒不穩定、便秘、糖尿病、高血壓、室性心律失常、心肌梗死病史、腦梗死病史、急性腎損傷、血脂異常、房室傳導阻滯、肺部感染、三支病變、左主干病變、左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）下降、TIMI分級≤2級、低鉀血癥、心率變異性異常、肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme，CK-MB）升高、肌鈣蛋白升高〕等。

1.4 文獻質量評價 文獻質量采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）［11］進行評價，包括研究人群選擇（4分）、組間可比性（2分）及暴露因素或結果測量（3分）3個方面，滿分9分，≥6分為高質量文獻，＜6分為低質量文獻。

1.5 統計學方法 采用RevMan 5.4.1軟件進行Meta分析。計數資料采用OR值及其95%CI描述。采用Q檢驗和I2檢驗評估納入文獻的統計學異質性，若P≥0.1且I2≤50%表明各文獻間不存在統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若P＜0.1或I2＞50%表明各文獻間存在統計學異質性，分析異質性來源，采用隨機效應模型進行Meta分析。對存在統計學異質性的危險因素進行敏感性分析或亞組分析，對于納入某危險因素的數量≥10篇的文獻，采用漏斗圖及Egger檢驗分析其發表偏倚。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選結果 初步檢索出文獻2 984篇，剔除重復文獻1 099篇，閱讀題目、摘要后進行初篩，排除1 785篇，閱讀全文進行復篩，排除72篇，最終納入Meta分析的文獻28篇［12-39］，其中英文文獻4篇［12-15］、中文文獻24篇［16-39］。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 納入文獻的基本特征和文獻質量 28篇［12-39］文獻共納入10 382例患者，其中病例組1 641例、對照組8 741例。共篩選出24種冠心病患者發生SCD的危險因素。文獻質量評價結果顯示，8篇［12，25，27，31-32，35，38-39］文獻NOS評分為6分、13篇［14，16-20，22，24，28，30，33-34，36］文獻為7分、7篇［13，15，21，23，26，29，37］文獻為8分。納入文獻的基本特征和NOS評分見表1。

表1 納入文獻的基本特征和NOS評分Table 1 Basic features and NOS scores of the involved literature

2.3 Meta分析結果 Meta分析結果顯示，高齡、男性、吸煙、飲酒、體質指數升高、情緒不穩定、便秘、糖尿病、高血壓、室性心律失常、心肌梗死病史、腦梗死病史、急性腎損傷、血脂異常、房室傳導阻滯、肺部感染、三支病變、左主干病變、LVEF下降、TIMI分級≤2級、心率變異性異常、CK-MB升高、肌鈣蛋白升高是冠心病患者發生SCD的危險因素（P＜0.05），見表2。

表2 冠心病患者發生SCD危險因素的Meta分析結果Table 2 Meta-analysis of influencing factors of SCD in patients with CHD

2.4 敏感性分析與亞組分析 納入高齡的1 5篇［14，17，19，22，25-27，31-32，34-39］文獻，逐一剔除文獻后的Meta分析結果基本一致，表明結果基本可靠。納入糖尿病的16篇［13，16-22，25-27，34-37，39］文獻，剔除程琳等［34］文獻后，各研究間無統計學異質性（I2=30%，P=0.13），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，糖尿病是冠心病患者發生SCD的危險因素〔OR=2.58，95%CI（2.17，3.05），Z=10.97，P＜0.01〕。納入急性腎損傷的6篇［16，20-21，26，35，38］文獻，剔除裴志勇等［35］文獻后，各研究間無統計學異質性（I2=0，P=0.89），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，急性腎損傷是冠心病患者發生SCD的危險因素〔OR=4.85，95%CI（3.29，7.16），Z=7.97，P＜0.01〕。納入低鉀血癥的2篇［15，32］文獻，逐一剔除文獻后的Meta分析結果基本一致，表明結果基本可靠。納入LVEF下降的11篇［12-14，18，21-23，27-28，36-37］文獻，逐一剔除文獻后的Meta分析結果基本一致，表明結果基本可靠。因高度懷疑異質性來源為LVEF下降程度，故進行亞組分析，將文獻分為LVEF≤30%亞組［12，14，18，21-23］和LVEF≤40%亞組［13，27-28，36-37］，兩亞組各研究間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，LVEF下降是冠心病患者發生SCD的危險因素（P＜0.05），見圖2。

圖2 LVEF下降影響冠心病患者發生SCD亞組分析的森林圖Figure 2 Forest plot for subgroup analysis of effect of LVEF decline on SCD in patients with coronary heart disease

2.5 發表偏倚 高齡、糖尿病、室性心律失常、三支病變和LVEF下降納入文獻數量均≥10篇，對納入這5種危險因素的文獻繪制倒漏斗圖，結果顯示，報道糖尿病、室性心律失常、三支病變文獻的漏斗圖散點分布基本對稱，Egger檢驗結果顯示，P＞0.05，不存在發表偏倚；報道高齡、LVEF下降文獻的漏斗圖散點分布不對稱，Egger檢驗結果顯示，P＜0.05，可能存在發表偏倚，見圖3～7。

圖3 報道高齡文獻的漏斗圖Figure 3 Funnel plots of literature reporting advanced age

圖4 報道糖尿病文獻的漏斗圖Figure 4 Funnel plots of literature reporting diabetes

圖5 報道室性心律失常文獻的漏斗圖Figure 5 Funnel plots of literature reporting ventricular arrhythmia

圖6 報道三支病變文獻的漏斗圖Figure 6 Funnel plots of literature reporting three-branch lesion

圖7 報道LVEF下降的漏斗圖Figure 7 Funnel plots of literature reporting LVEF decline

3 討論

SCD是冠心病患者諸多并發癥中最嚴重的結局之一。本研究Meta分析結果顯示：高齡、男性、吸煙、飲酒、體質指數升高、情緒不穩定、便秘、糖尿病、高血壓、室性心律失常、心肌梗死病史、腦梗死病史、急性腎損傷、血脂異常、房室傳導阻滯、肺部感染、三支病變、左主干病變、LVEF下降、TIMI分級≤2級、心率變異性異常、CK-MB升高、肌鈣蛋白升高是冠心病患者發生SCD的危險因素，發現近一半的危險因素與心血管疾病有關。近年來，有關SCD患者的尸檢結果研究揭示了其病理學特征，絕大多數發生SCD的冠心病患者存在較為嚴重的冠狀動脈粥樣硬化引發的血管狹窄［40］。

本研究結果顯示，高齡為冠心病患者發生SCD的獨立危險因素，可能與老年人生理、儲備、應激等各方面發生不同程度退化有關。研究報道，高齡患者常合并高血壓、糖尿病、血脂異常等多種基礎疾病，并發癥多，極易發生SCD［41］。男性作為冠心病患者發生SCD不可改變的獨立危險因素之一，很大程度上可能與其雌激素水平低有關。對冠心病患者流行病學調查發現，男性心血管疾病發病率高于女性，男性是心血管疾病的獨立危險因素，提示性激素可能與心血管疾病存在一定的關聯［42］。TUNG等［43］研究證實，雌激素能夠通過調節機體凝血功能而對心血管發揮保護作用，這一研究也證實了雌激素水平與男性冠心病患者發生SCD相關。吸煙、飲酒、情緒不穩定、便秘、高血壓、三支病變、左主干病變、LVEF下降能夠促使冠心病患者交感神經興奮增強，引發心肌興奮性改變，導致機體心率增快、血壓升高，心肌耗氧量增加，加重心肌細胞缺氧，從而加劇心臟損傷，誘發致命性室性心律失常，降低心室顫動閾值［44］。有研究顯示，吸煙為冠心病患者發生SCD的獨立危險因素，香煙中的焦油、尼古丁、煙堿等成分會增加血液中血小板的黏附性，引發上述生理學改變，在不同程度上增加了冠心病患者SCD的發生率［45］。

本研究結果顯示，體質指數升高是冠心病患者發生SCD的危險因素。楊文文等［46］研究指出，肥胖不僅是體質量的增加，而且是一種慢性炎癥狀態，涉及人體一系列免疫障礙，包括中性粒細胞的短暫浸潤及其與脂肪細胞的結合，其與慢性炎癥一起被視為冠狀動脈粥樣硬化發生和發展的重要原因。一項包含57項前瞻性研究的Meta分析結果顯示，對于體質指數≥25 kg/m2的人群，體質指數每增加5 kg/m2，心血管疾病死亡率增加40%［47］。本研究結果顯示，糖尿病是冠心病患者發生SCD的獨立危險因素，陸葉等［48］研究證實，糖尿病是SCD最主要的原發疾病之一。若糖尿病患者不能合理控制血糖，則升高的血糖將會通過多元醇旁路、神經結構蛋白非酶糖基化作用以及神經內微血管病變等綜合途徑影響心臟自主神經功能及導致心臟結構受損，使心率變異性降低。有研究也證實，心率變異性降低是冠心病患者發生SCD的重要影響因子之一［49］。

本研究結果顯示，室性心律失常、心肌梗死病史、房室傳導阻滯、心率變異性異常是冠心病患者發生SCD的危險因素。馬國平等［50］研究表明，以上因素會引起心臟結構及功能異常。心室重構造成左心室收縮及舒張功能不全、心肌細胞肥大、纖維化病變、局部心肌纖維排列紊亂［51］，導致冠心病患者發生SCD。一項針對273例SCD患者的回顧性研究顯示，76例心臟大體結構正常的患者尸檢存在心臟組織學異常，涉及心臟傳導系統異常，包括室性心律失常、房室傳導阻滯及既往心肌梗死病灶［52］。程燕等［53］研究結果顯示，老年冠心病合并心率變異性異?；颊逽CD發生率升高，可能與老年冠心病合并心率變異性異常患者心肌電穩定性差有關，而心肌電穩定性主要依賴于交感神經、副交感神經和體液調節之間的平衡，一旦三者關系失去平衡，將會導致心電活動不穩定，心室顫動閾值下降，易誘發SCD［54］。

本研究結果顯示，腦梗死病史也是冠心病患者發生SCD的危險因素。腦梗死發生后，在多種因素影響下可造成心肌耗氧量迅速上升，同時增加心肌缺血、缺氧以及血液黏滯度，導致血流速度急劇下降，并使血小板聚集、微循環發生障礙，從而導致冠心病患者病情進一步惡化，極易誘發SCD［55］。大多數情況下冠心病患者合并急性腎損傷的概率遠高于無基礎疾病者，冠心病患者心功能不全導致心排血量下降，引起腎臟血流灌注不足，引發腎小球濾過功能下降，而長時間低灌注可導致腎臟缺血壞死，從而誘發SCD［56］。近年隨著人們生活水平提高，其飲食結構、生活習慣均發生了不同程度的改變，導致冠心病合并高膽固醇血癥的發生率也越來越高，而高膽固醇血癥會引起血液黏稠度改變，從而對冠心病患者的器官、組織造成損傷［57］。有研究表明，高膽固醇血癥是早發動脈粥樣硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）的強致病因子［58］，因此，對于存在血脂異常的冠心病患者應該引起重視。本研究結果顯示，肺部感染是冠心病患者發生SCD的獨立危險因素。冠心病起病急、發展快，且病情危重，發病時常伴有昏迷、呼吸困難等癥狀，需行氣管插管等侵入性操作。侵入性操作不僅將病原菌帶入患者呼吸道，而且也會損傷其黏膜，從而增加肺部感染的發生概率［59］。有研究表明，冠心病患者肺部感染發生率與年齡呈正相關，其原因與隨著年齡增長患者自身免疫力下降有關［60］。

本研究結果顯示，TIMI分級≤2級是冠心病患者發生SCD的危險因素。TIMI分級是冠狀動脈造影評價冠狀動脈再灌注情況的標準，與冠狀動脈狹窄程度密切相關，也是評估冠狀動脈遠端血流情況的標準，被廣泛用于評估冠狀動脈急性閉塞或再灌注時的血流情況［61-62］。TIMI分級≤2級表明冠狀動脈未再通或部分灌注，造影劑可完全充盈冠狀動脈遠端，但充盈速率及被清除速率較正常冠狀動脈慢［63］。本研究結果顯示，CK-MB升高、肌鈣蛋白升高是冠心病患者發生SCD的危險因素。CK-MB、肌鈣蛋白均是臨床常用的心肌損傷判定指標，在冠心病的診斷和病情評估中具有一定價值［64］。CK-MB是心肌損傷最為敏感的標志物之一，主要存在于心肌細胞中。當心肌組織損傷嚴重時，CK-MB通過受損的細胞膜彌散進入血液中，其血清含量對患者冠狀動脈病變程度有良好的預測作用［65］。心肌肌鈣蛋白是心肌細胞的結構蛋白之一，在調節心肌細胞收縮中發揮作用。一般情況下，血清心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）無法滲透出正常人體心肌細胞膜，因此，健康者血清cTnI水平很低。冠心病患者由于冠狀動脈狹窄，冠狀動脈血氧儲備不足，引起心肌氧供應失常，導致心肌發生缺血缺氧性損傷，cTnI外漏并進入血液循環而導致血清cTnI水平迅速升高，且心肌受損程度越嚴重，cTnI釋放入血的速度越快［66］，患者極易發生猝死。

本研究對多因素Logistic回歸分析結果中差異有統計學意義的變量的OR值進行合并，在一定程度上減少了發表偏倚。但本研究部分危險因素對應的相關文獻數量太少，今后還需開展多中心、大樣本量、高質量研究以進一步明確冠心病患者發生SCD的其他危險因素。

綜上所述，高齡、男性、吸煙、飲酒、體質指數升高、情緒不穩定、便秘、糖尿病、高血壓、室性心律失常、心肌梗死病史、腦梗死病史、急性腎損傷、血脂異常、房室傳導阻滯、肺部感染、三支病變、左主干病變、LVEF下降、TIMI分級≤2級、心率變異性異常、CK-MB升高、肌鈣蛋白升高是冠心病患者發生SCD的危險因素。SCD具有驟然發生、不可預測的特點，故對上述危險因素進行早期干預，對降低SCD發生率具有重要意義。

作者貢獻：孫海超進行文章的構思與設計，撰寫及修訂論文；孫海超、魏金榮進行研究的實施與可行性分析；孫海超、姚雨菲、張家鳴進行資料收集；孫海超、姚雨菲、劉金騰進行資料整理；孫海超、姚雨菲、王月娟進行統計學處理；魏金榮負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。