改善側支循環在減緩血管性癡呆發生發展中作用的研究進展

李曉曉，白艷杰，王巖，張雍闖，陳麗敏，陳淑穎

血管性癡呆（vascular dementia，VD）是指由多種腦血管病變造成腦組織損傷，進而引起的進行性智能障礙綜合征，主要臨床特征為進行性記憶喪失、認知功能下降和言語功能受損［1］，不僅嚴重影響患者的生活質量，而且給患者家庭和社會造成了沉重的經濟負擔。VD多見于65歲以上的老年人群，是繼阿爾茨海默病之后第二類常見的癡呆類型［2］，且隨著人口老齡化不斷加劇，其發病率呈逐年上升趨勢［3］。VD可由不同的血管病變引起，如腦動脈粥樣硬化、腦動脈損傷、血栓形成、血管狹窄或閉塞等，其會損傷腦血管并減少腦血流量（cerebral blood flow，CBF）［4］。當腦組織發生慢性低灌注時，CBF快速下降并可引起代謝紊亂、蛋白質合成異常、神經元損傷、神經膠質激活以及白質病變等一系列損傷［5］。故CBF的持續減少會加重腦缺血缺氧損傷，造成神經元凋亡和認知功能下降，最終導致VD的發生和發展［6］。充足的CBF是維持大腦結構完整和功能正常的首要條件［7］，故改善CBF可能是預防和治療VD的有效策略。

側支循環是腦血管的次級結構，在大腦失去主要血供時，其可為缺血區域提供營養灌注［8］。近年來，越來越多的證據表明側支循環與缺血性腦損傷有關［9-10］。增強側支循環作為輔助策略與溶栓治療和血管內干預相結合被認為在急性缺血性卒中的治療中發揮了重要作用［11］。在所有誘發VD的腦血管病變中，缺血性卒中是重要的病因，其會損傷患者的認知功能［12］。然而，側支循環對認知功能的益處尚不完全清楚，因此很少有研究關注其對VD的影響。本文總結了側支循環分級及其代償特征，改善側支循環、減緩VD發生發展的病理生理機制，并重點分析了改善側支循環對VD的潛在作用，以期為VD的臨床治療提供理論基礎。

1 側支循環分級及其代償特征

根據開放層次大腦側支循環可分為三級：初級側支循環，即Willis環，其是一個環狀結構，通過前交通動脈連接左右大腦前動脈（anterior cerebral artery，ACA），通過后交通動脈連接大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）和大腦后動脈（posterior cerebral artery，PCA）［13］；次級側支循環是指軟腦膜動脈，是ACA和MCA遠段之間以及PCA和MCA之間形成的吻合［14］，見圖1；三級側支循環指新生血管構成的側支循環［15］。Willis環作為動脈代償的主要形式，在頸內動脈突然發生血栓閉塞后通過現有的吻合口將CBF立即分流到缺血區域。一項觀察Willis環完整性的研究顯示，Willis環完整者僅占36%［16］，一旦Willis環不足以滿足機體需要，則假定軟腦膜側支募集［8］，因為軟腦膜動脈主要在缺血后期觀察到［17］。如果二次代償仍然不足，缺血組織血管內皮生長因子表達就會上調，繼而促進新生血管生成。新生血管一方面補充了初級或次級側支循環的代償作用，另一方面清除缺血產生的有害物質［11］。

圖1 初級、次級側支循環示意圖Figure 1 Schematic diagram of primary collateral and secondary collateral circulation

2 改善側支循環、減緩VD發生發展的病理生理機制

2.1 降低動脈粥樣硬化損傷 與單一疾病不同，VD可由多種腦血管病變引發［18］，其主要包括大血管疾病（如動脈粥樣硬化性大動脈狹窄導致大面積腦梗死、動脈粥樣硬化性血栓栓塞導致大動脈區域腦梗死等）和小血管疾病（如腔隙性腦梗死、微梗死、腦白質高信號等）。研究發現，顱內動脈粥樣硬化造成的顱內動脈狹窄是引起認知障礙的獨立危險因素［19］，而側支循環可以抵消顱內動脈狹窄的不利影響。在一項針對有癥狀的顱內狹窄和順行血流緩慢患者的回顧性隊列研究中，復合血流評估結果表明，良好的側支循環與良好的神經系統預后相關［20］。因此，動脈粥樣硬化與VD的發生密切相關，而改善側支循環可降低動脈粥樣硬化對神經系統的不利影響，進而減緩VD的發生發展。

2.2 慢性腦低灌注（chronic cerebral hypoperfusion，CCH）刺激側支循環的建立 由小血管疾病和動脈粥樣發揮硬化引起的CCH被認為在認知功能下降和VD的發病過程中重要作用。腦組織長期缺血可造成血-腦脊液屏障損傷和小血管病變、神經元損傷、膠質細胞增殖及膽堿能神經元功能障礙，從而導致認知障礙的發生和發展［21］。CCH可能會刺激側支循環的募集和再生。研究發現，新生大鼠兩側頸總動脈閉塞模型建立后2～3 d內其CBF急劇下降，6個月后CBF基本恢復正常，同時磁共振血管造影顯示新生大鼠兩側頸總動脈閉塞后側支增多［22］。OMURA-MATSUOKA等［23］在單側頸總動脈閉塞的血壓正常的大鼠中觀察到同側軟腦膜側支生長。GUGLIELMI等［24］和REBELLO等［25］研究也表明，頸動脈粥樣硬化引起的CCH可能會促進缺血性卒中患者出現更廣泛的側支循環。

2.3 改善血流動力學 血流動力學障礙是認知功能下降的重要標志，對VD的發生有重要影響［26］。研究表明，與認知功能正常的VD患者相比，伴有認知障礙的VD患者血流動力學存在明顯障礙［27］。研究表明，側支循環對血流動力學狀態有明顯影響［28］，如側支循環不良的癥狀性顱內動脈粥樣硬化性狹窄患者血流動力學壓力明顯［29］。此外，側支循環的改善有助于減輕頸動脈閉塞，并在血流動力學障礙期間提高無癥狀性卒中患者的氧提取分數［30］。故改善VD患者側支循環，可通過減輕血流動力學障礙而提高患者認知功能。

2.4 減輕腦白質病變（white matter lesions，WMLs） WMLs又稱腦白質疏松或腦白質高信號，是一種大腦結構性改變，以白質受累為主，包括髓鞘丟失、軸突異常、小動脈硬化以及由腔隙性梗死、微梗死、微出血、血管周圍間隔引起的實質改變［31-32］。多項研究證實，WMLs與認知障礙密切相關［33-34］。LIN［35］的研究發現，腦室周圍白質側支循環不良合并彌漫性腦缺血似乎是引起WMLs的原因。且已有研究證實，腦白質疏松的嚴重程度與側支循環狀況獨立相關［36］。這些結果表明，改善側支循環能夠通過減輕WMLs來減緩VD進展。

2.5 促進認知功能恢復 VD患者的認知障礙主要表現為記憶力減退、注意力和執行功能障礙等［37］。調節CBF可能影響認知功能［38］，而側支循環通過補償CBF，對認知功能具有改善作用［39-40］。研究表明，遠程缺血預處理可能通過改善CBF、誘導血管生成、側支重構而改善認知和運動功能［41］。王鍵等［42］發現，采用腦絡欣干預MCA閉塞缺血再灌注模型大鼠后，其腦水腫的改善和腦血管擴張使CBF得到恢復，進而在一定程度上改善了大鼠的認知功能。此外，一項前瞻性隊列研究表明，兩年隨訪期間軟腦膜側支狀態“中度”和“差”的嚴重MCA狹窄患者存在至少一個認知領域的功能受損，但軟腦膜側支狀態“良好”的嚴重MCA狹窄患者的認知功能無明顯變化［43］。

3 改善側支循環對VD的潛在作用

3.1 降低VD發生風險 研究發現，卒中患者普遍存在記憶與學習障礙，超過80%的VD與卒中有關，其中有62%的VD是卒中的直接結果［44］。而缺血性卒中在卒中患者中占比最高［45］，多項研究表明，缺血性卒中患者在3個月后癡呆的發生率超過30%［46-47］。因此，缺血性卒中的預防和治療對降低VD的發生率至關重要。VAGAL等［48］研究表明，與側支循環良好的患者相比，側支循環不良的患者缺血半暗帶搶救成功率較低，梗死灶擴大率較高。SENERS等［49］研究證明，良好的側支循環與靜脈溶栓后血管再通獨立相關，其不僅有利于靜脈溶栓和血管內治療患者神經功能好轉及獲得良好預后，還可以降低出血轉化的風險。因此，對側支預處理有利于缺血半暗帶的搶救、抑制梗死灶擴大、提高血管再通成功率、減少出血性轉化，從而改善缺血性卒中患者的預后，降低VD發生率。

3.2 減緩VD進展 TERPOLILLI等［50］利用吸入NO干預腦缺血小鼠后發現，NO會選擇性地擴張缺血半暗帶中的小動脈，增加側支血流量，從而減輕缺血性腦損傷，改善神經系統預后。因此，筆者推測改善側支循環可能通過促進CBF恢復來保護神經元和認知功能，從而減緩VD的進展。當然，僅改善側支循環可能不足以挽救永久性缺血后神經元損傷和認知功能下降，但其可以與其他治療方法相結合，以協同治療形式產生累積效應。

4 小結與展望

綜上所述，改善側支循環不僅有利于搶救缺血半暗帶、抑制梗死灶擴大、減少出血性轉化、提高血管再通成功率，從而降低缺血性卒中發展為VD的風險，而且可以通過改善動脈粥樣硬化、CCH、血流動力學損傷、WMLs和認知障礙等病理狀況而減緩VD的進展，見圖2。目前已開發了一些藥物或非藥物干預來改善側支循環，如口服丁苯酞、他汀類藥物和芬戈莫德，吸入NO，擴容，增高血壓等［14］。同時，促進側支循環建立或誘導側支循環重塑相關靶點（如endocan［51］和PEDF［52］）的發現增加了改善側支循環的治療策略。然而，目前通過改善側支循環改善VD的研究雖取得初步進展，但對于側支循環靶點的研究仍需更多基礎及臨床試驗證據支持。近年隨著改善側支循環對認知障礙影響的研究增多，相信在不久的將來，改善側支循環將對認知障礙的防治工作產生重要影響，也為我國VD診療提供新的治療方案。

圖2 改善側支循環有助于減緩血管性癡呆發生發展示意圖Figure 2 Schematic diagram of improving collateral circulation on slowing the development of vascular dementia

作者貢獻：李曉曉進行文章的構思、設計與撰寫；王巖進行文獻/資料收集及可行性分析；張雍闖進行文獻/資料的整理與分析；陳麗敏、陳淑穎進行論文修訂；白艷杰負責文章的質量控制及審校，并對文章整體負責。

本文無利益沖突。