慢性阻塞性肺病患者擇期開顱手術后肺炎的發生率和影響因素及用E 值法探討效應值的穩健性

黃小倩， 譚康明， 杜倬嬰， 羅劍鋒

作者單位：1. 復旦大學公共衛生學院生物統計教研室，上海200032；

2. 上海市肺科醫院醫務處；

3. 復旦大學附屬華山醫院神經外科。

術后肺炎（postoperative pneumonia， POP）是外科手術后常見的術后并發癥，且會增加患者的病死率[1-4]，國內已開展的研究顯示POP 患者的病死率為17.62%[5]；并會延長患者的住院時間，增加醫療資源的消耗，加重醫療負擔[2，6-8]。神經外科手術由于其手術過程較復雜，手術時間、機械通氣時間較長，手術體位導致氣道拉伸或壓縮等原因，增加了氣道痙攣、術后嘔吐的發生率，從而增加POP 的發生[9-11]；神經外科POP 的發生率位居醫院科室前三[5]，開顱手術患者的發生率可達到20.23%[12]。

慢性阻塞性肺病（COPD）是由于氣道和/或肺泡異常引起的持續呼吸道癥狀和氣流受限，特征有氣道慢性炎癥、黏液纖毛功能障礙和通氣障礙，是導致POP 發生的危險因素之一[13]。2015 年中國一項研究顯示，40 歲以上人群中有13.7%患有COPD，并造成了1.6%的住院率[14]。有研究已證實，對于COPD 的治療可以降低POP 發生的風險[15]，同樣，POP 的治療也可以改變COPD 患者的病程[16-17]。針對性地采取措施降低POP 的發生，對于提高手術護理質量和降低醫療成本非常重要。

在觀察性研究中，混雜因素會對暴露因素和結局指標的關系造成偏倚，非常有必要對未測得混雜因素的潛在影響進行分析。因此，本文擬討論COPD 患者，在接受擇期開顱POP 的發生率及其影響因素，并使用E 值法探討結果的穩健性[18-19]。

1 對象與方法

1.1 納入標準與排除標準

納入標準：①40～80 歲；②2014—2020 年進行了神經外科擇期開顱手術；③既往明確COPD病史。

按照《內科學》第8 版的COPD 診斷標準：有長期咳嗽咯痰病史，吸入支氣管舒張藥后第1秒用力呼氣容積/用力肺活量（FEV1/FVC）＜70%及FEV1＜80%預計值；或無咳嗽咯痰等癥狀，但FEV1/FVC＜70%，在排除其他肺部疾病后，FEV1≥80%預計值。

排除標準：①既往肺部手術史；②其他肺部疾病；③術前醫院獲得性肺炎。

醫院獲得性肺炎診斷標準：入院48 h 后，肺部影像學（胸片/胸部電子計算機斷層掃描CT）提示新出現的或漸進性滲出性病灶；并有以下3項臨床表現中的2 項：體溫≥38.5℃或＜36.0℃，外周血WBC＞12×109/L 或＜4×109/L，膿性痰或新發或加重的咳嗽咯痰。

1.2 研究方法

從7 所醫院的病案系統里回顧性收集患者病歷資料，①患者術前基本信息：性別、年齡、身高、體重、吸煙史、肺部影像、術前評估麻醉分級（ASA分級）、冠心病史、高血壓史等；②手術情況：手術體位、手術類型、手術時間、ICU 入住時間、插管時間等；③患者術后情況：是否有POP 等。結局指標為發生POP，按照是否有POP 發生，將患者分為病例組和對照組。POP 診斷標準：胸部影像檢查有新發或進展的浸潤性病灶，合并下述2項或以上，即①體溫≥38.5℃或＜36.0℃；②外周血白細胞＞12×109/L 或＜4×109/L；③膿痰和/或新發或加重的咳嗽咯痰；④圍手術期（術前5～7 d至術后7～12 d）用藥情況，M 受體拮抗劑（異丙托溴銨）、β 受體激動劑（沙丁胺醇/特布他林）、磷酸二酯酶抑制劑（茶堿）、腎上腺皮質激素類（布地奈德/倍氯米松）、祛痰藥（氨溴索/溴己新/N-乙酰半胱氨酸）；⑤術后抗生素的使用分為3 類，不使用抗生素、抗生素作為預防用藥（包括只有預防用藥，預防用藥+治療用藥）、抗生素只作為治療用藥。

由經過培訓的調查員從病史檔案中收集數據，并由神經外科專科醫師核查數據。為了兼顧研究的代表性和可操作性，本研究的7 所醫院中有6所位于中國東部（上海、江蘇、浙江），1 所位于中國西南部（重慶）。共納入405 例研究對象。本研究由復旦大學公共衛生學院和復旦大學附屬華山醫院倫理委員會批準（IRB#2018-11-0718S）。

1.3 統計分析

采用軟件SAS 9.4 進行統計分析。連續性變量用均數±標準差或中位數（四分位數）表示，分類變量用百分比表示。對于無法收集到的缺失數據，用多重填補法中的全條件定義法（fully conditional specification， FCS）進行處理，其中連續性變量采用回歸法填補，分類變量采用logistic回歸填補。用t檢驗、方差分析、Wilcoxon 檢驗等方法對定量資料進行分析；用Pearson 卡方檢驗、Fisher 確切概率法等方法對定性資料進行分析。將單因素分析中P＜0.1 的變量納入多因素logistic 回歸模型中。使用E值法對結果進行敏感性分析[18-19]。P＜0.05 認為差異有統計學意義。

1.4 E 值法

觀察性研究中未測量到的或不受控制的混雜因素會對結果造成偏倚。目前對未測得混雜因素進行敏感性分析的統計方法有E 值法[18-19]、Rosenbaum 法[20-21]、LOCO（leave-one-covariate-out）法[22]、Array 法[23]、Lin 法[24]等。E 值 法 在2017年由Vanderweele 等[19]提出，現已應用于多個領域[25]。E 值代表風險比量度（risk ratio scale）上最小的關聯強度，即未測量的混雜因素需同時與治療和結局達到該關聯強度，才能充分“解釋”特定的治療-結局之間的關聯，即當未測得混雜因素與治療和結局分別達到某種關聯強度后，現有觀察到的治療-結局之間的關聯將趨于無效，這種關聯強度基于已測得的協變量；若有該關聯大小的混雜存在，則認為暴露與結局間的關聯結果不穩健，容易被改變[18-19]。E 值計算公式 為：E=RR+sqrt[RR× （RR－1） ]（RR＞1）。 更多E 值和E 值區間的計算公式（如RR＜1 時）可參 考Haneuse 等[18]、Vanderweele 等[19]發 表 的 文獻。在病例對照研究當中，如果結局在目標人群中的發生率≤15%，那么RR=OR；如果結局在目標人群中的發生率＞15%，對OR進行轉換后，即RR=，再帶入到E 值法公式里計算[19]。在本研究中，可能有重要的影響因素未能收集，比如影響醫師決定使用某藥物的因素。因此，我們嘗試用E 值法對本研究的參數估計進行敏感性分析。

2 結果

2.1 基本資料

共納入開顱手術患者405 例，發生POP 127 例，發生率為31.36%，其中男103 例、女24 例，平均年齡（64.0±8.1）歲；未發生POP 278 例，男222 例、女56 例，平均年齡（64.5±9.1）歲。

2.2 單因素分析

單因素分析顯示，較長的手術時間、麻醉時間、插管時間、ICU 入住時間，較高的ASA 分級，是否入住ICU，合并有慢性支氣管炎，這些因素會增加患者POP 的發生，在兩組間的差異有統計學意義；兩組間用藥情況，即圍手術期使用異丙托溴銨、沙丁胺醇或特布他林、茶堿、布地奈德或倍氯米松、氨溴索或溴己新或N-乙酰半胱氨酸，術后使用抗生素與POP 的發生呈正相關。以上因素的P值均＜0.05。見表1。

表1 COPD 患者擇期開顱手術后發生肺炎單因素分析Table 1 Univariate analysis of risk factors for pneumonia after elective craniotomy in patients with chronic obstructive pulmonary disease

表1（續）Table 1（continued）

2.3 多因素分析

將單因素分析中P＜0.1 的變量作為自變量納入到多因素logistic 回歸模型中，結果見表2。ICU 入住時間（OR=1.35， 95%CI：1.11～1.65，P＜0.01）、 術 后 預 防 性 使 用 抗 生 素（OR=4.27，95%CI：1.09～16.68，P=0.04）、術后治療性使用抗 生 素（OR=19.61， 95%CI：4.86～79.11，P＜0.01）、入住ICU （OR=2.75， 95%CI：1.22～6.22，P=0.01）是導致POP 發生的獨立危險因素。

表2 COPD 患者擇期開顱手術后發生肺炎多因素logistic 回歸分析Table 2 Multivariate logistic regression analysis of risk factors for pneumonia after elective craniotomy in patients with chronic obstructive pulmonary disease

2.4 E 值法敏感性分析

對多因素分析中P＜0.05 的變量，用E 值法進行敏感性分析，結果見表3，當混雜因素的風險值分別達到1.60（E 值下限1.29）、2.70（E 值下限1.44）、3.55（E 值下限1.26）、8.32（E 值下限3.83）時，能使現在觀察到的ICU 入住時間、入住ICU、術后預防性使用抗生素、術后治療性使用抗生素對POP 的影響無統計學意義，即上述因素與POP之間的關聯趨于無效。

表3 E 值法敏感性分析Table 3 Sensitivity analysis using E-value

3 討論

本研究從7 所醫院收集到405 例患者的信息，共127 例發生POP，發生率為31.36%，高于其他研究[12，26]，可能原因是本研究中的患者都患有COPD。在單因素分析中，較長的手術時間、麻醉時間、插管時間、ICU 入住時間，較高的ASA 分級，入住ICU，合并有慢性支氣管炎，圍手術期使用異丙托溴銨、沙丁胺醇或特布他林、茶堿、布地奈德或倍氯米松、氨溴索或溴己新或N-乙酰半胱氨酸，術后使用抗生素，這13 個因素與POP 的發生相關。在多因素分析中，ICU 入住時間長、進入ICU、術后預防性使用抗生素、術后治療性使用抗生素是COPD 患者開顱POP 發生的獨立危險因素。

本研究結果顯示，患者入住ICU 以及在ICU的時間越長，發生POP 的風險也越高。可能是患者在進行手術后，醫師發現患者的情況不太好，預估會發生術后并發癥，便將患者轉入ICU。有些醫院的患者在開顱手術后被常規性地轉入ICU觀察病情，而有些醫院的患者入院病情較輕，不會在術后直接轉入ICU。以上原因導致進入ICU、且ICU 入住時長與POP 呈現正相關。也有研究指出，由于ICU 開放式、半開放式的環境，侵襲性操作較多，如呼吸機的使用等，患者間易出現交叉感染[12]；既往研究表明在ICU 的患者中，其下呼吸道感染占比最高[27-28]，肺炎正是下呼吸道感染中的一種；而且入住ICU 的患者病情都較為復雜且嚴重，免疫力低下[26]，更容易受到致病菌的侵襲。

本結果顯示使用抗生素與POP 正相關，術后預防性使用抗生素和未使用抗生素相比，風險比為4.27；術后治療性使用抗生素與未使用抗生素相比，風險比為19.61；即用過抗生素的患者，發生POP 的風險會增高。神經外科臨床醫師在實際的用藥過程中，通常會在術后常規性使用廣譜抗生素進行預防，減少術后細菌感染的發生，當患者出現感染后，會使用治療效果更好的窄譜抗生素；醫師根據經驗預估患者發生肺炎的可能性比較大，于是預防性使用了抗生素，來阻止POP 的發生或者降低POP 的嚴重程度；而這個原因難以具體化，很難用具體的變量測量，因此未能收集到。但此因素顯然是重要的混雜因素，可能會使目前真實的因果關系出現倒置，因此才更需評估這個重要的未測量混雜因素對結果的影響。當然，我們認為無法排除抗生素的大量使用會造成多重耐藥的產生這一原因，破壞宿主原來的菌群平衡，致病菌對抗生素的敏感性降低，導致耐藥菌大量繁殖[27-28]，因此患者更容易發生POP。

許多醫學研究都是為了驗證兩變量間的因果關系，隨機對照試驗一直被認為是醫學研究的“金標準”，但是該類試驗具有費用高、人力消耗大和倫理審核不易通過等劣勢，因此另一類研究方法——觀察性研究在醫學研究中有著舉足輕重的地位，該類研究費用較低、操作較容易、倫理審核易通過，常常作為探索性研究來進行。然而，對于觀察性研究數據的分析結果，得到變量與變量間有關聯的結論，不意味著它們之間具有真實的因果關系。觀察性研究的一個核心問題是未測量到的或不受控制的混雜因素會對結果造成偏倚，即與治療和結局相關的第三個因素可能造成了表面上的治療-結局關聯，而真實情況是治療和結局間不具有因果關系。根據觀察性數據，我們無法知道是否已經調整了所有的混雜因素。故本研究采用了E 值法對未測得混雜因素進行敏感性分析，E 值法不需要對其做任何假設，尤其適用于對未測得混雜因素了解較少的情況。分析結果顯示，當混雜因素與暴露和結局的關聯分別達到1.60（E 值下限1.29）、2.70（E 值下限1.44）、3.55（E 值下限1.26）、8.32（E 值下限3.83）時，能使現在觀察到的ICU 入住時長、進入ICU、術后預防性使用抗生素、術后治療性使用抗生素對POP 的影響無統計學意義，即它們與POP 之間的關聯趨于無效。E 值法的優勢在于，不需要對未測得混雜進行假設，并且其定量分析結果是非常直觀的，可以回答“多大的混雜才能使目前觀察到的結果趨于無效”這個十分重要的問題[18]。我們認為E 值法的應用前景是廣闊的，觀察性研究中在報告統計量和P值的基礎上，同時報告E 值，對于評估研究因素與結局間的穩健性至關重要。

本研究有以下幾個局限性。第一，研究對象是2014—2020 年接受開顱手術的患者，時間跨度較大，但這段時期神經外科開顱手術的醫療診斷和治療技術幾乎沒有變化。第二，這是一個多中心研究，回顧性收集病史資料，不同醫院醫生的病史記錄習慣和用語不一致；為了盡量在收集數據時保持一致，我們對參與研究的人員進行了培訓，并且對各醫院進行了數據核查，以確保數據收集的可行性和一致性。第三，本研究是回顧性研究，該類研究的缺點在本研究中依然存在，本研究不能說明變量與POP 間的因果關系。

綜上所述，對于患有COPD 且接受了擇期開顱手術的患者，POP 發病率較高，影響POP 發生的高危因素較多，要從多方面加強對這類患者的治療與護理，E 值法是一種有效的敏感性分析工具，值得使用。