2019 冠狀病毒病多系統受累的研究進展

安 月， 王博瑤， 谷昊辰， 張佳朋， 張 江

作者單位：1. 華北理工大學附屬醫院神經內科四病區，河北唐山 063000；

2. 華北理工大學研究生院。

2019 年年底，2019 冠狀病毒?。–OVID-19）疫情開始出現，隨后COVID-19 在局部地區擴散并迅速蔓延至全世界，在全球范圍內引起密切關注[1]。2020 年2 月，引 起COVID-19 的 病 毒 被國際病毒分類委員會正式命名為新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）[2]。截至 2021 年 8 月27 日，全球確診病例已超過 2 億例，約400 多萬COVID-19患者在感染病毒不久后死亡。目前我國的疫情已基本可控，國際疫情形勢仍嚴峻，COVID-19 對整個世界乃至人類健康體系產生了巨大影響，給個人及社會造成沉重負擔。本文將COVID-19 多系統受累研究作一總結，以便為今后臨床工作中的早期識別、預防和診治提供更科學的證據。

1 COVID-19 概述

SARS-CoV-2 是一類新型冠狀病毒，因其自身的復雜基因組進化結構，在生物進化過程中易發生基因重組和遺傳變異，致使該冠狀病毒具有能夠感染非親屬型新宿主（人類或其他生物）的能力，因此早期預防和識別及其診治難度較大[3-4]。傳染源主要是SARS-CoV-2 感染者，傳播途徑主要為呼吸道飛沫傳播、密切接觸以及存在氣溶膠傳播的可能，其他非官方提出的傳播方法尚未完全證實[5]。該病潛伏期一般3～7 d，最長可達24 d。COVID-19 的臨床癥狀以發熱、乏力、咳嗽等下呼吸道癥狀為主，具體癥狀因個體化差異而表現為四種類型：輕型、普通型、重型、危重型。COVID-19 患者淋巴細胞計數大多降低，血小板計數、D-二聚體水平升高與感染的嚴重程度成正比[6-7]。胸部CT 典型的異常影像學表現包括肺多灶性磨玻璃影、鋪路石征，血管擴大以及實質異常的血管增厚等。關于COVID-19 的治療，《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》推薦多種非特異性抗病毒藥物：廣譜抗病毒藥物如洛匹那韋/利托那韋能夠抑制SARS 冠狀病毒的復制和發揮抗病毒效果[8]。該藥已用于COVID-19 的臨床治療。同樣被納入該診療方案的有磷酸氯喹和阿比多爾，據報道，部分患者在接受阿比多爾后癥狀有所改善[9]。另外，預期抗病毒藥物中，瑞德西韋和羥氯喹被證明也有一定的效果。

中醫藥在中國及部分境外華人社區應用廣泛，具有成本低、療效好、療程短、靶點多等特點?！缎滦凸跔畈《痉窝自\療方案（試行第六版）》中明確提到了中醫藥治療，篩選出了療效明顯的“三藥三方”及其他湯藥并大力推薦應用于COVID-19。臨床觀察顯示，中醫藥總有效率已達90%以上。

2 COVID-19 與系統損傷

2.1COVID-19 與呼吸系統

SARS-CoV-2 主要影響呼吸系統，病毒經呼吸道吸入至鼻腔和咽喉部，主要通過血管緊張素轉換酶 2 （ACE2） 受體有效地進入宿主細胞，開始大量自我復制并且釋放入侵其他細胞，造成肺部損傷，以發熱、咳嗽和氣短的癥狀最為常見，嚴重損傷時可出現呼吸困難甚至發展為呼吸衰竭，死亡率較高[10-11]。Damiani 等[12]描述了9 例死于COVID-19 的患者尸體解剖時的肺部病理學和免疫組織化學尸檢結果，從急性滲出期到急性增殖期到纖維化期的各個演變階段中，組織學變化與彌漫性肺泡損傷一致，在全部患者肺組織中均檢測到了SARS-CoV-2 的RNA。SARS-CoV-2 受體ACE2 及其引發激活 TMPRSS2 的免疫組織化學顯示，這兩種蛋白質共定位于氣道細胞中。ACE2 蛋白在組織學彌漫性肺泡損傷 （DAD） 區域的內皮細胞和肺泡 I 型和 II 型肺細胞中均有表達。Barisione等[13]報道了94 例從輕度至重度 COVID-19 患者恢復期內可能存在肺一氧化碳擴散能力 （DLco）降低，這意味著氧氣無法通過肺臟輸送入血液中。SARS-CoV-2 對患者肺部功能造成的傷害尚未完全了解，仍需長時間隨訪。

2.2COVID-19 與循環系統

COVID-19 患者常見的并發癥還包括心臟及血管損害。有研究推測，ACE2 高度表達的周細胞（pericytes）可能成為 SARS-CoV-2 的靶心臟細胞。病毒攻擊心臟和血管內壁，引起的周細胞損傷和（或）免疫介導的細胞因子釋放綜合征都可能導致毛細血管內皮細胞功能障礙從而導致微血管損傷[14-15]。Giustino 等[16]對305 例COVID-19 患者進行研究，觀察到有62.3%患者存在心肌損傷，出現心電圖異常、炎性生物標志物水平升高和超聲心動圖異常的發生率高于沒有心肌損傷的患 者。Kermani-Alghoraishi 等[17]在1 例COVID-19病例報道中提到心包積液伴有心肌炎或心包炎是COVID-19 延遲并發癥之一。這提示心肌損傷與SARS-CoV-2 感染之間存在聯系，我們應該密切關注心功能變化，在臨床預后惡化之前進行預防和管理。

2.3COVID-19 與神經系統

ACE2 作為病毒進入人體后的主要受體，由全身內皮細胞表達，其中神經膠質細胞和神經元上也檢測到 ACE2 受體[18]。文獻報道COVID-19患者的尸檢結果和神經影像學報告中顯示存在微血管病變和微出血、腦組織充血、水腫及部分神經元變性[19-20]。Frontera 等[21]認為，不能低估COVID-19 患者腦組織受損的比例，約13.5%住院確診患者可出現神經系統癥狀并且需要神經科醫生的評估及進行必要干預措施。神經系統感染是SARS-CoV-2 感染和COVID-19 的重要并發癥，包括急性腦血管疾病、急性腦病發作、周圍神經病變、脫髓鞘性以及其他神經系統癥狀，如高熱、驚厥、抽搐、精神狀態改變和腦炎、嗅味覺改變，加重患者心理壓力，導致臨床癥狀惡化，嚴重時加速患者死亡。據報道，國內COVID-19 患者相關的神經系統癥狀的患病率為36.4%，在歐洲為57.4%[22-23]。目前，越來越多的病例報告了SARSCoV-2 對神經系統的影響，但證據仍較有限，有必要更加深入地調查免疫反應和/或內皮細胞損傷導致氧減少對神經元受損的影響，出現神經系統并發癥的可能性仍是主要的臨床和公共衛生問題。

2.4COVID-19 與消化系統

已有研究表明，ACE2 作為SARS-CoV-2 受體蛋白在胃腸道的腺細胞中高度表達，支持 SARSCoV-2 進入宿主細胞，為 SARS-CoV-2 感染提供了先決條件[24]。SARS-CoV-2 入侵胃腸道腺上皮細胞并大量復制，使患者出現胃腸道癥狀。Luo等[25]分析了1 141 例確診的 COVID-19 病例，有183 例（16%）出現胃腸道癥狀，最常見的胃腸道癥狀是食欲不振，其次是惡心和嘔吐。一項針對COVID-19 患者的新加坡研究中提到有17% 的COVID-19 患者報告腹瀉[26]。Holshue 等[27]指出在糞便標本中檢測到 SARS-CoV-2 的RNA，表明感染性病毒顆粒是從感染病毒的胃腸細胞分泌的。這就提示胃腸道感染和糞口傳播可能是病毒傳播的另一個途徑，若出現胃腸道癥狀及腹部不適，應警惕SARS-CoV-2 感染，不可忽視。Chen 等[28]報道，43%的患者有不同程度的肝臟損害。肝臟生化指標與 COVID-19 疾病的嚴重程度和患者生活質量密切相關，肝臟生化參數可能有助于臨床醫師評估 COVID-19 的預后[29]。除胃腸道、肝臟癥狀外，胰腺損傷、急性腸系膜缺血/血栓形成也被越來越多的報道，目前仍需要更多的證據證實其發病率，但不可否認，消化系統癥狀與SARSCoV-2 感染的關系是非常密切的。

2.5COVID-19 與泌尿生殖系統

人體腎臟富含 ACE2 受體也成為病毒侵襲的重要靶點，進而造成腎臟功能損傷。Kolhe 等[30]通過對1 161 例確診病例進行臨床數據分析發現COVID-19 患者急性腎損傷（AKI）的發生率很高，與沒有 AKI 的 COVID-19 患者相比，其死亡幾率高3 倍，AKI 的發展對患者疾病進展存在較嚴重的惡化傾向和較高的死亡風險。另有研究報道COVID-19 患者中29%可發生AKI[31]。Pei 等[32]分析了333 例 COVID-19 患者，有75.4%的患者出現蛋白尿或血尿或AKI，與沒有腎臟受累的患者相比，腎臟受累患者的總死亡率更高。除病毒本身毒力外，治療方案也對人類身體產生不良作用，在治療過程中，藥物的使用以及細胞因子風暴所造成的腎臟血流量減少都可能對腎臟產生影響，針對此方面仍需進一步研究。

生殖器官感染損傷同樣不可忽視，有文獻報道，通過分析scRNA 測序和表達譜，證實ACE2和TMPRSS2 在輸卵管及睪丸中表達率較高，表明輸卵管、睪丸細胞可能是SARS-CoV-2 的潛在靶點，可被認為高感染風險的器官[33-34]。既往研究表明SARS-CoV-2 可引起了睪丸炎，導致廣泛的生殖細胞破壞，病毒引起的睪丸損傷可能作為晚期并發癥存在[35]。Pan 等[36]報道約19% COVID-19 男性患者出現陰囊不適癥狀，但是未檢測出SARSCoV-2。而Li 等[37]研究38 例COVID-19 男性患者，精液檢測結果發現6 例患者（15.8%）結果呈陽性，表明SARS-CoV-2 可以存在于 COVID-19 患者的精液中，并且在康復的精液中仍可能檢測到SARS-CoV-2。目前仍需進一步的研究來確認并評估睪丸損傷情況以及進行必要干預。

2.6COVID-19 與凝血系統

鑒于SARS-CoV-2 的復雜發病機制，SARSCoV-2 也被證明容易導致患者機體處于高凝狀態，易患血栓性疾病。臨床病理報告表明，嚴重的COVID-19 與病毒性凝血病之間存在關聯，導致肺栓塞、動靜脈和微血管血栓形成、肺內皮損傷以及導致急性呼吸窘迫綜合征 （ARDS）的相關血栓并發癥[38]。據報道，超過 70% 的感染患者會發生彌散性血管內凝血 （DIC）[39]。部分確診患者的尸檢研究表明，在擴張的小血管和毛細血管中存在纖維蛋白血栓，以及廣泛的細胞外纖維蛋白沉積[40]。該問題已然有可能成為 COVID-19 患者臨床轉歸的要素，仍需進一步調查這一關鍵問題的嚴重程度，有助于指導 COVID-19 患者的個體化血栓預防和抗血栓治療，減少發病率。

2.7COVID-19 與免疫系統

SARS-CoV-2 通過廣泛分布在各種組織和免疫細胞上的ACE2 受體入侵宿主并通過TMPRSS2 受體增殖，該病毒可引起廣泛的臨床表現，從發燒、咳嗽和肌痛等輕型癥狀到重或危重感染癥狀，通常表現為肺炎、DIC、ARDS 及多器官衰竭[41-42]。多項研究表明，COVID-19 發病機制與免疫病理學損傷有關，感染者呈現出異常的免疫狀態，其特征是過度激活的炎性反應，先天免疫反應以及保護性、適應性免疫反應受損[43]。一項研究報告稱，在 98%的 SARS-CoV-2 感染者中觀察到淋巴細胞減少，其機制主要是病毒利用ACE2 進入宿主，引起炎性細胞因子風暴，觸發過度活躍的免疫應答，造成淋巴器官損傷，表現出發燒、呼吸困難、咳嗽或多器官衰竭[44-45]。另有研究報道[46]，COVID-19 患者實驗室檢測中，IL-6 水平顯著升高，且與 COVID-19 嚴重程度呈正相關，可能機制是IL-6 等炎性細胞因子的過度升高會導致所謂的“細胞因子風暴（CS）”， 募集更多的先天免疫細胞（單核細胞、巨噬細胞、中性粒細胞、DC 和NK 細胞）并激活外周組織中的適應性免疫細胞（CD4 和 CD8 T 細胞）以產生持續的炎性細胞因子，不僅會干擾機體清除病毒，并且促進包括 CS 在內的自相矛盾的過度炎性反應。已有多項研究顯示COVID-19 患者中性粒細胞計數、單核細胞數增加[47]。在正常情況下，中性粒細胞通過產生中性粒細胞胞外陷阱（NET）來殺死胞外病原體，從而對感染組織起到保護作用，當過度激活中性粒細胞時反而會損害周圍細胞并溶解結締組織[48-49]。很明顯，免疫細胞病理損傷與COVID-19 的主要致病變化密切相關，但不同細胞因子發揮不同作用效力尚未完全了解，目前盡可能通過已知炎性因子預測疾病進展，控制其產生或活性，仍需不斷進行臨床及基礎研究加深對免疫病理機制的理解。

3 COVID-19 的預后

隨著 COVID-19 嚴重流行，該病毒已經影響全世界每個人的生活，即使出院后的隨訪中部分患者仍稱存在身體不適。越來越多的研究報告了COVID-19 存在各種后遺癥狀。即使在輕癥病例隨訪中，也會出現不同癥狀。Mahmud 等[50]對355例出院COVID-19 患者進行分析后，報告有70%、18%、15%、13% 和 12% 的患者存在疲勞、持續咳嗽、勞力性呼吸困難、睡眠障礙和頭痛或眩暈。Huang 等[51]研究在癥狀出現后6～12 個月內出院的 COVID-19 患者的預后情況，與對照組（未感染 SARS-CoV-2 的成年人）相比，部分COVID-19患者在發病后一年內出現活動困難、疼痛或不適、焦慮或抑郁問題，影響人們正常生活和工作。

總之，越來越多的研究表明，COVID-19 可造成多系統受累，甚至首發癥狀為肺外系統疾病，癥狀好轉后的后遺癥狀也常表現為多系統的癥狀，這就對COVID-19 的早期識別和及時防控帶來新的挑戰。COVID-19 多系統受累方面的研究尚需更多的循證醫學證據。