美國移植和細胞治療學會系列指南3：造血干細胞移植后巨細胞病毒感染和巨細胞病毒病的防治策略

巨細胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染可能是潛伏的，也可以是活動性的。在造血干細胞 移 植（hematopoietic cell transplantation，HCT）相關的免疫抑制背景下，潛伏的CMV 可能會再激活，導致活動性感染，并可迅速進展為危及生命的CMV 病，其特征表現為CMV 復制導致的器官特異性組織損傷。本指南以常見問答（frequently asked questions，FAQ）的形式，聚焦于CMV 臨床感染的防治，包括針對CMV DNA 血癥的預防和搶先治療（preemptive therapy，PET）。指南的最后章節則總結了尚未解決的問題和未來的發展方向。本指南根據循證醫學級別對專家推薦意見進行了分類推薦，推薦強度（A～E）和證據質量分級（Ⅰ～Ⅲ級）見表1。

表1 推薦強度和證據質量分級

1 FAQ

FAQ 1 ：什么是CMV 活動性感染，如何評估CMV活動性感染？

移植受者CMV 感染和CMV 病的定義已經在相關文章發表。簡而言之，和所有皰疹病毒一樣，CMV 感染可能是活動的或潛伏的。對于HCT 受者，術語“CMV 感染”通常被用于描述活動性感染（病毒復制），確定方法可以通過聚合酶鏈反應（PCR）檢測到CMV 核酸（DNA 或RNA）陽性、檢測CMVpp65 抗原陽性或培養陽性。通常術語“CMV病毒血癥（CMV viremia）”也用來描述CMV 活動性感染，但由于目前大多數PCR 檢測是測定CMV DNA 片段，因此，“CMV DNA 血癥”可能是一個更合適的表述。

CMV 潛伏性感染的經典定義是有能維持復制能力的病毒基因組，而沒有活躍的病毒復制，一般可通過檢測CMV 特異性免疫球蛋白G（IgG）來評估。CMV IgG 檢測陽性且證實曾接觸過CMV的患者即為CMV 血清學陽性者。CMV 再激活（reactivation）指血清學陽性受者體內既往潛伏病毒發生的活動性感染，需要與血清學陰性受者的初次感染相區別。

FAQ 2 ：CMV 感染的后果是什么？

在HCT 后頻繁的CMV 監測的條件下，在此期間診斷的CMV 感染往往無明顯癥狀。但是，如果不進行搶先治療，這類CMV 活動性感染往往會發展為CMV 病。在沒有抗病毒措施和采用搶先治療策略之前，CMV 肺炎是CMV 病最常見的臨床表現類型；而在搶先治療時代，CMV 相關胃腸道疾病成為CMV 病最常見的臨床表現，其原因可能是，與肺炎相比，CMV DNA 血癥和胃腸道疾病之間的關聯性相對較差。此外，CMV 病還可波及其他任何器官，包括肝臟、視網膜和中樞神經系統等。

即使在搶先治療時代，沒有發生CMV 病的情況下，CMV 感染也會增加HCT 后的非復發死亡率，這提示了CMV 感染或其治療的負面間接效應。同時，萊特莫韋的一項Ⅲ期臨床試驗觀察，CMV病無關的死亡率獲益與萊特莫韋預防沒有相關性，也證實了CMV 的負面間接效應。未來仍需進一步研究來明確間接效應對HCT 后結局的影響。

CMV 再激活與血液惡性腫瘤在HCT 后復發風險降低的相關性仍有爭議，2 個大型CIBMTR研究均未能證實其有保護作用。因此，CMV 感染對復發的任何假定的有益影響都可能被其導致的非復發死亡率和總死亡率的增加所否定。

FAQ 3 ：異基因HCT 后CMV 活動性感染和CMV病的相 關危險因素有哪些？

異基因HCT 后CMV 感染和CMV 病的主要危險因素包括：CMV 血清學陽性受者、急性移植物抗宿主病、使用潑尼松≥ 1 mg·kg-1·d-1（或同等劑量激素治療）、去T 細胞移植（包括阿侖單抗或ATG）、單倍體相合移植、臍帶血移植、HLA 不相合或無關供者、淋巴細胞減少、高齡、HCT 后使用環磷酰胺，CMV 感染風險可能因選擇去T 細胞移植還是T 細胞保留移植而發生變化，但仍需要更多的研究。移植前受者CMV 血清學狀態仍然是異基因HCT 后CMV 感染最重要的預測因子。所有供者和受者都應在HCT 前常規進行CMV 特異性IgG 檢測（A-Ⅱ）。由于母體抗體可能經胎盤傳輸，對于小于12 月齡的患兒血清學陽性結果需要謹慎解釋。可通過PCR 檢測尿液或唾液CMV 來識別那些移植前CMV 真陽性的患者。目前沒有足夠的證據推薦其他免疫檢測方法來確定CMV 的潛伏感染狀態。

在美國，種族和社會經濟差異被認為是可影響CMV 血清陽性率和先天性CMV 感染率的因素。另外的一項研究發現，非白種人HCT 受者在移植后有發生更加嚴重CMV 感染（CMV pp65 抗原血癥＞10 細胞/20 萬外周血白細胞，或CMV DNA＞1 000 拷貝/mL 血漿）的風險。然而，這一發現的機制仍不清楚，移植相關的混雜變量可能起到了一定的作用。這些危險因素與HCT 后CMV 感染間的復雜關系仍需進一步研究。

FAQ 4 ：哪些非藥物策略可以預防HCT 受者CMV感染?

對于CMV 血清學陰性的HCT 受者，首選血清學陰性供者以降低經移植物傳播的原發性CMV感染風險和非復發死亡率（A-Ⅱ）。選擇血清學陰性供者或去白細胞的血液制品可降低經輸血傳播CMV 感染的風險（A-Ⅰ）。選擇病原體滅活血小板也可降低輸注血小板感染CMV 的風險（A-Ⅰ）。

對于血清學陰性的HCT 受者，存在原發性社區獲得性感染的長期風險。由于CMV 可通過口咽和泌尿生殖道間歇性排出，照護者需保持良好的手衛生習慣，尤其在更換尿布或與幼兒接觸時。除此之外，目前沒有降低原發性社區獲得性CMV感染風險的其他建議。

對于CMV 血清學陽性受者，如果選擇血清學陰性供者實施保留T 細胞移植，較選擇血清學陽性供者，更易出現CMV 特異性免疫重建受損、CMV 病毒載量增加、CMV 再激活風險增加、遲發性CMV 感染及CMV 病等負面影響。選擇無關供者和清髓預處理方案的HCT 時，CMV D-/R+ 較CMV D+/R+ 總生存率更低。針對無關供者HCT 的研究表明，HLA 匹配程度和供者年齡是最重要的生存預測因素。因此，對于CMV 血清學陽性受者，如果有多個HLA 匹配度相近且年齡差在10 歲以內的供者，可以考慮CMV 血清學陽性供者（B-Ⅱ）。

由于缺乏益處，不推薦預防性使用靜脈注射免疫球蛋白或富含CMV-IgG 制劑（E-Ⅰ）。疫苗接種和過繼性免疫治療將在后續部分討論。

FAQ 5 ：CMV 預防和搶先治療的策略有何不同?

所有進行異基因HCT 的移植中心都應執行CMV 預防和搶先治療策略，這兩種策略是互補而非互斥的關系（A-Ⅰ）。預防性策略指對有CMV感染風險但無活動性感染的患者進行抗病毒治療。在感染發生前實施的預防為一級預防；在搶先治療后或CMV DNA 血癥清除后防止感染復發的治療為二級預防。

搶先治療是指常規監測血漿或全血中CMV 病毒載量，并在病毒載量超過閾值時啟動抗病毒治療。搶先治療依賴于靈敏且快速的檢測方法，以便及早開始治療并防止疾病的發展。定量PCR（qPCR）具有靈敏度高（尤其在白細胞減少時）以及更好的定量性能，因此推薦通過qPCR 檢測病毒載量而非檢測pp65 抗原來監測CMV 活動性感染（A-Ⅱ）。

搶先治療一般從誘導治療開始，通常持續到CMV DNA 血癥清除或病毒載量大幅下降為止（表2）。一旦誘導治療后病毒載量下降，即可采用“維持劑量”（表2）繼續治療DNA 血癥，同時減少毒副作用（見FAQ 17），具體方案會因移植中心和患者個體差異有所不同。

表2 HCT 受者CMV 感染和CMV 病的防治藥物

曾經CMV DNA 血癥清除后防止復發的持續低劑量抗病毒治療也用“維持治療”來描述，但目前認為使用二級預防來描述更為準確，因此本指南將使用二級預防進行表述。

由于搶先治療和CMV 病的治療策略不同(將在單獨的指南中討論)，因此，所有CMV DNA 血癥患者都應進行評估是否存在CMV 病。我們不推薦允許CMV 再激活的預防策略，比如采用搶先治療而不是為了減少疾病復發的預防措施（E-Ⅱ）。

FAQ 6 ：推薦哪些抗病毒藥物用于CMV 感染預防或治療？

CMV 感染防治的藥物見表2。只有萊特莫韋和更昔洛韋被美國食品藥品監督管理局（United States Food and Drug Administration，US-FDA）批準用于HCT 受者CMV 相關適應證。纈更昔洛韋、膦甲酸和西多福韋獲批用于實體器官移植受者和獲得性免疫缺陷綜合征患者的CMV 相關適應證。此外，上述藥物均未被批準用于兒童。然而，本指南中描述的這些藥物在成人和兒童中的超適應證使用是基于數十年的臨床經驗和已發表數據。FAQ 12 討論了大劑量阿昔洛韋和伐昔洛韋的作用。

FAQ 7 ：對于CMV 血清學陽性的成人異基因HCT受者，推薦什么藥物預防?

萊特莫韋于2017 年獲US-FDA 和歐洲藥品管 理 局（European Medicines Agency，EMA） 批準，用于CMV 血清學陽性成人異基因HCT 受者的一級預防。這一適應證的獲批基于萊特莫韋的Ⅲ期隨機臨床試驗結果。建議在HCT 后28 d 內對CMV 血清學陽性的異基因HCT 成人患者進行萊特莫韋預防，并持續至移植后第100 天（A-Ⅰ）。

根據現有臨床證據并權衡成本效益等問題，部分移植中心僅對萊特莫韋Ⅲ期臨床試驗中定義的高危HCT 受者進行萊特莫韋預防（見FAQ 12）。在萊特莫韋預防前，應行qPCR 評估CMV DNA水平（A-Ⅱ）。如果檢測到可定量的CMV DNA血癥，應考慮行搶先治療（FAQ 15）。嚴重肝功能損傷（Child-Pugh C 級）患者應謹慎使用萊特莫韋（C-Ⅲ），對于肌酐清除率＜10 mL/min 患者，目前缺乏足夠的數據來指導萊特莫韋調整劑量。

目前，萊特莫韋未被批準用于18 歲以下兒童，但一項針對兒童HCT 受者的萊特莫韋的Ⅱb期開放性標簽研究（NCT03940586）正在進行中，該研究對接受治療的患兒將按年齡進行分層分析（12～18 歲及12 歲以下）。

FAQ 8 ：萊特莫韋預防期間，需要注意與哪些藥物間的相互作用?

萊特莫韋可增加他克莫司、西羅莫司和環孢素的血藥濃度，可降低伏立康唑的血藥濃度。與萊特莫韋聯用時，應對上述藥物進行治療性藥物監測（TDM）并及時調整劑量（A-Ⅱ）。萊特莫韋對泊沙康唑和艾沙康唑的血藥濃度無顯著影響。

由于有機陰離子轉運體OATP1B1 和OATP1B3 介導的藥物相互作用，接受環孢素治療的患者，萊特莫韋的劑量減少為240 mg/d。除環孢素外，目前尚不建議在聯用其他可產生相互作用的藥物時，對萊特莫韋的常規劑量進行調整（D-Ⅱ）。服用麥角生物堿的患者禁用萊特莫韋，建議同時接受他汀類藥物和環孢素的患者常規咨詢臨床藥師（A-Ⅱ）。

FAQ 9 ：在接受萊特莫韋預防時，是否需要監測CMV 活動性感染?

需要，目前建議在萊特莫韋預防期間常規監測CMV 活動性感染，并根據各移植中心設定的閾值啟動搶先治療（見FAQ 15）（A-Ⅱ）。在一項Ⅲ期臨床試驗中，24 例（7.7%）患者因突破性CMV DNA 血癥而啟動搶先治療，其中12 例（3.7%）接受了萊特莫韋預防。后續的觀察性研究顯示，對于高危和低危CMV 血清學陽性的HCT 受者，使用萊特莫韋預防后發生有臨床意義的CMV 感染率約為0～20%，但患者群體差異和搶先治療啟動閾值差異，限制了這些研究的解釋。最新數據表明，某些情況下，萊特莫韋預防期間低水平CMV DNA血癥可能不需要中止預防和啟動搶先治療。未來仍需更多的臨床經驗來明確萊特莫韋預防期間對突破性CMV DNA 血癥的監測和最佳治療方法。

FAQ 10 ：在移植第100 天停止萊特莫韋預防后，應如何監測CMV 活動性感染?

萊特莫韋Ⅲ期臨床試驗的結果顯示，在停止萊特莫韋預防后（第14 周）至移植后第24 周，所有患者中約有10%、CMV 感染高風險人群中約有20%出現了有臨床意義的CMV 感染。因此，推薦各移植中心監測CMV 活動性感染至HCT 后6 個月（第180 天），必要時啟動搶先治療（A-Ⅱ）。與CMV 監測和搶先治療相比，萊特莫韋預防可能因為抑制CMV 再激活，CMV 抗原暴露減少，從而延遲CMV 特異性細胞免疫重建。

FAQ 11 ：接受萊特莫韋預防的患者是否需使用阿昔洛韋、伐昔洛韋、泛昔洛韋預防單純皰疹病毒（HSV）和水痘帶狀皰疹病毒（VZV）?

需要，萊特莫韋對HSV 或VZV 無活性，因此需要使用其他藥物預防HSV 和VZV（A-Ⅰ）。

FAQ 12 ：若由于醫療成本、可及性、年齡或其他問題，CMV 血清學陽性的成人異基因HCT 受者不能使用萊特莫韋進行預防，怎么辦?

推薦通過CMV 監測和搶先治療來預防CMV病（A-Ⅰ）。不推薦使用纈更昔洛韋、更昔洛韋或膦甲酸等藥物進行一級預防（D-Ⅰ）。

HCT 后早期使用更昔洛韋進行一級預防可有效預防CMV 感染，但并沒有產生明顯的生存獲益。另外有研究顯示，對于CMV 血清學陽性的異基因HCT 受者，采用pp65 抗原血癥指導的搶先治療策略，一旦檢測抗原陽性則啟動更昔洛韋搶先治療并持續到移植后100 d。這種方法和更昔洛韋預防策略（從植入開始一直用到第100 天）一樣，均能有效預防CMV 病。但考慮到骨髓抑制的風險，以及可采用高靈敏度qPCR 檢測來指導搶先治療，目前不推薦使用纈更昔洛韋或更昔洛韋進行一級預防。同樣，HCT 后早期使用膦甲酸也可有效預防CMV 感染和CMV 病，但由于不良反應，不推薦常規使用。

與成人不同，兒童使用更昔洛韋或膦甲酸進行一級預防更為常見。對于特定兒童HCT 受者（C-Ⅲ），可以考慮使用纈更昔洛韋、更昔洛韋或膦甲酸作為一級預防，但目前無法就最佳患者群體和方案提出建議。

使用大劑量靜脈注射阿昔洛韋（腎功能正常患者，1 500 mg·m-2·d-1）和伐昔洛韋（腎功能正常患者，8 g/d）一級預防可降低CMV 活動性感染的風險，但不能降低CMV 病的風險。大劑量阿昔洛韋和伐昔洛韋預防聯合CMV 監測和搶先治療已用于某些高危人群，如臍帶血移植和單倍體相合HCT 受者。不建議常規使用大劑量阿昔洛韋或伐昔洛韋單藥預防CMV 感染（E-Ⅱ），若使用上述藥物進行CMV 預防，應始終結合CMV 監測和搶先治療策略（A-Ⅰ）。

FAQ 13 ：其他異基因HCT 受者人群，應該實施CMV 監測和搶先治療策略嗎?

由于CMV 可通過移植物從供者傳播給受者，因此，所有CMV D+/R- HCT 受者都應實施CMV監測和搶先治療策略（A-Ⅰ）。相比之下，CMV D-/R- HCT 受者感染CMV 風險相對較低，目前尚沒有評估D-/R-移植狀態下的預防策略的隨機試驗。一項單中心研究表明，對CMV D-/R- HCT 受者實施CMV 監測和搶先治療策略可有效預防輸血傳播引起的CMV 病，感染發生率為3%。因此，對于D-/R- 受者，尚不清楚 CMV 監測是否具有成本效益，但對HCT 后很可能需輸血治療的患者可以考慮進行CMV 監測（C-Ⅱ）。

FAQ 14 ：何時開始監測CMV，應該多久監測1 次?

從移植開始或移植后第二周開始，每周監測1 次，并持續至HCT 后第100 天或更長時間（見FAQ 20）（A-Ⅱ）。因非惡性疾病而接受HCT 的CMV 血清學陽性患者，如果在入院前幾周使用T細胞耗竭藥物（如ATG 或阿侖單抗）預防移植物抗宿主病（GVHD）時，則應從入院時便開始監測CMV（C-Ⅱ）。一項針對CMV 血清學陽性臍帶血移植受者的研究，提到每周進行2 次CMV 監測，但目前尚無足夠的證據來支持這種策略，尤其在使用萊特莫韋進行一級預防的臍帶血移植人群。

FAQ 15 ：何時啟動搶先治療？

目前尚無經過驗證的統一的病毒載量標準作為啟動搶先治療的閾值。該閾值可能因移植中心而異，并根據患者潛在的CMV 風險特征而各有不同。基于近期的Ⅲ期臨床試驗，可有效預防CMV病的啟動搶先治療病毒載量閾值為：低危患者300～1 000 拷貝/mL（約274～909 IU/mL），高危患者150 拷貝/mL（約137 IU/mL）。建議每個移植中心根據患者風險類別和中心特定數據來確定病毒載量閾值（A-Ⅱ）。病毒載量的動態變化可以預測并指導啟動搶先治療，但將該策略推薦為常規使用仍需要額外的臨床數據。

FAQ 16：搶先治療的一線藥物是什么?有什么注意事項?

一般建議口服纈更昔洛韋或靜脈注射更昔洛韋，而非膦甲酸作為搶先治療一線藥物（B-Ⅱ）。由于口服纈更昔洛韋更易于給藥，且與靜脈注射的更昔洛韋具有臨床等效性，因此是搶先治療的首選一線治療藥物。若存在口服障礙或口服藥物吸收障礙，如嚴重的胃腸道GVHD，則不推薦使用纈更昔洛韋（D-Ⅱ）。

中性粒細胞減少是HCT 受者使用纈更昔洛韋和更昔洛韋治療的常見并發癥，因此，需定期評估中性粒細胞絕對計數（A-Ⅲ）。同時，應注意避免聯用霉酚酸酯、甲氧芐啶-磺胺甲唑等骨髓抑制藥物。在搶先治療期間，如果出現中性粒細胞減少，一般不建議減少纈更昔洛韋和更昔洛韋劑量（除非符合FAQ 17 中所述的調整為維持劑量的標準）（D-Ⅲ），而是應給予粒細胞集落刺激因子（G-CSF）治療或改為膦甲酸治療，直至中性粒細胞絕對計數恢復正常。

對于植入前存在CMV DNA 血癥，或植入后早期、伴血細胞減少或患者不耐受等不適合使用纈更昔洛韋或更昔洛韋的情況，推薦使用膦甲酸作為初始抗病毒藥物（A-Ⅰ）。在膦甲酸治療期間，應注意監測腎功能和電解質水平。由于西多福韋易出現腎毒性且療效不確切，目前僅作為三線藥物（C-Ⅱ）。無論選擇何種藥物，都應在搶先治療起始治療時給與誘導劑量（表2），并根據腎功能調整藥物劑量。

FAQ 17 ：搶先治療應該持續多久?

盡管臨床實踐中存在差異，但搶先治療誘導治療一般持續2 周，直至CMV DNA 血癥清除（B-Ⅱ）。若誘導治療1～2 周后病毒載量下降，則可以考慮過渡至維持治療（表2），并持續到CMV DNA 血癥清除（B-Ⅱ）。

FAQ 18 ：接受搶先治療時，如果病毒載量增加怎么辦?

在搶先治療誘導治療的14 d 以內，常常觀察到病毒載量無明顯變化或輕度增加（≤1 log10），特別是接受全身糖皮質激素治療的急性移植物抗宿主病患者或接受去T 細胞移植的患者。對于初治患者，耐藥的可能性很低，通常無需改變治療方案（B-Ⅱ）。難治性或耐藥性感染的診療將在另一個單獨的指南中討論。

FAQ 19 ：搶先治療結束后，患者應如何管理?

接受過第一個療程搶先治療的HCT 受者仍存在CMV DNA 血癥復發的風險，可能需要再次搶先治療。因此，搶先治療結束后，推薦使用纈更昔洛韋900 mg/d（腎功能正常）或萊特莫韋(劑量同一級預防)進行二級預防，或實施CMV 監測和搶先治療策略（A-Ⅱ）。如果選擇實施CMV 監測和搶先治療，應根據移植中心界定的病毒載量閾值，對復發性CMV DNA 血癥患者重新啟動搶先治療。在第1 療程搶先治療中使用的藥物仍可以用于第2 療程搶先治療（B-Ⅱ）。

FAQ 20 ：哪些患者在HCT 第100 天后，仍需要繼續給予藥物預防？

如FAQ 10 中所討論的，建議對接受萊特莫韋預防至第100 天的患者，進行CMV 監測到HCT后180 d。此外，建議對于移植第100 天以后存在至少以下1 個CMV 感染危險因素的患者，實施CMV 監測和搶先治療策略，或繼續使用纈更昔洛韋或萊特莫韋進行預防（A-Ⅱ）：

①淋巴細胞減少（＜100 個/mm3）；② 移植第100 天以前出現的CMV 感染；③因GVHD 需要大劑量潑尼松（≥0.5 mg·kg-1·d-1）或同等劑量激素治療；④ 缺乏CMV 特異性T 細胞免疫。

基于目前的數據，對于符合以上標準的患者，尚無法就移植第100 天后的預防持續時間給出建議，這可能會因患者個體差異而有所不同。

FAQ 21 ：HCT 前CMV 病患者的最佳預防策略是什么?

HCT 前CMV 病很少見，但與HCT 后CMV病的早期復發和不良預后有關。一般應延遲HCT以充分治療移植前CMV 病（B-Ⅲ）。針對HCT前CMV 病患者已經提出了積極的二級預防策略，包括HCT 后使用膦甲酸或更昔洛韋進行二級預防，或更頻繁（即每周2 次）的CMV 監測以指導搶先治療。CMV 血清學陽性HCT 受者可以選擇萊特莫韋預防替代上述策略。然而，對于HCT 前出現CMV 病，但在HCT 后無法使用萊特莫韋預防的患者，可以考慮采用上述二級預防策略（C-Ⅲ），盡管此類患者的最佳預防方案仍未確定。

FAQ 22 ：在異基因HCT前進行CMV預防是否有用?

一般不建議在HCT 前進行CMV 預防（D-Ⅱ）。雖然更昔洛韋或纈更昔洛韋已用于HCT 前的一級預防，但是，由于患者差異和HCT 后預防策略的不同，這種預防的益處尚不明確。最近的一項研究表明，CMV 血清學陽性的臍帶血移植受者在HCT 前8 天至HCT 前2 天期間接受更昔洛韋預防，和移植后接受相同的預防策略相比，對HCT 后的結局無影響。

FAQ 23 ：自體HCT 受者如何預防CMV 感染?

由于自體HCT 受者發生CMV 病的風險非常低，大多數情況下無需采取預防策略（D-Ⅱ）。但是，對于接受CD34 選擇性移植的自體移植受者，CMV 感染和CMV 病的風險較高，可以從CMV監測和搶先治療中獲益（C-Ⅱ）。

2 尚未解決的問題/未來的發展方向

2.1 填補在兒童中使用新型抗病毒藥物有關的知識空白

兒童HCT 受者通常經歷與成人HCT 受者相似的CMV 感染、CMV 病和耐藥性風險。然而，新型抗病毒藥物在兒童HCT 受者中的安全性和有效性尚缺乏相關數據。萊特莫韋目前還沒有獲批用于兒童患者。但是，目前已有研究報道萊特莫韋在兒童HCT 受者中超適應證使用的情況，然而，仍需要進一步的數據進行驗證。正如FAQ 7 中提到的，一項萊特莫韋在兒童HCT 受者中的Ⅱb 期研究正在進行中。在獲得更多數據之前，建議18歲以下的兒童參加臨床試驗（A-Ⅲ）。

2.2 優化萊特莫韋預防策略

2.2.1 進一步明確萊特莫韋療效和死亡率獲益 盡管在Ⅲ期臨床試驗中觀察到萊特莫韋預防可以降低死亡率，但并非所有的高危HCT 受者都有同等的代表性。Ⅲ期臨床試驗中，單倍體相合移植受者占總人數的14.3%，臍帶血受者占4%，體外去T 細胞移植受者占2.5%。因此，仍需要更多的研究來明確萊特莫韋預防對不同CMV 風險的HCT 人群的療效和生存獲益，尤其是Ⅲ期臨床試驗中占比例相對較低的高風險患者，似乎可從萊特莫韋預防中最大獲益。

2.2.2 確定萊特莫韋預防的最佳療程 在Ⅲ期預防試驗中，從移植后第14 周（停用萊特莫韋時）至第24 周期間，所有患者中約有10%、CMV 高危人群中約有20%發生了臨床意義CMV 感染。因此，需要確定萊特莫韋預防的最佳療程。目前，一項旨在比較萊特莫韋預防療程100 d 和200 d 的Ⅲ期臨床試驗正在進行中，主要療效結局指標為HCT 后第28 周的CMV 感染率（NCT03930615）。

2.3 確定其他藥物在搶先治療中的作用

Maribavir：近期，一項Ⅱ期研究表明，對于全血或血漿CMV 載量≤100 000 拷貝/mL 的HCT和實體器官移植受者，接受Maribavir 作為搶先治療的療效并不差于纈更昔洛韋。另一項Ⅲ期臨床試驗旨在比較Maribavir（400 mg，每日2 次）與纈更昔洛韋，用于治療年齡≥16 歲的HCT 受者首次發作的無癥狀CMV 感染的療效，目前該研究正在進行中（NCT02927067）。

萊特莫韋：由于缺乏療效數據且體外試驗發現容易耐藥，目前不推薦將萊特莫韋作為搶先治療單藥治療。一項Ⅲ期預防研究發現，在隨機分配至接受萊特莫韋預防時檢測到CMV DNA 血癥（未達到搶先治療標準）的患者中，約31%出現有臨床意義的CMV 感染，需要停用萊特莫韋并啟動標準搶先治療；然而，該試驗報道的耐藥發生率相對較低。未來仍需更多的研究來確定萊特莫韋作為搶先治療的療效。

2.4確定CMV 特異性細胞介導免疫（cell-mediated immunity，CMI）的作用

目前有幾種評估CMV 特異性T 細胞反應的方法。在實體器官移植受者中，這些檢測方法在評估CMV 感染風險和指導預防療程方面顯示出潛在的價值。這些檢測方法證實了在異基因HCT 患者中CMV 特異性免疫建立與感染保護之間的關系。小規模單中心研究表明，使用CMV 特異性免疫檢測可能有助于指導HCT 后的搶先治療。在推薦這一策略之前，仍需進一步研究。

2.5 CMV 疫苗接種策略

研發一種有效的CMV 疫苗用于移植受者是一個挑戰，目前尚無獲批的疫苗可供使用。近期一項針對CMV 血清學陽性HCT 受者的安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗，一個很有希望的候選疫苗ASP0113 未能達到主要或次要終點。目前正在評估其他幾種候選疫苗。

2.6 CMV 細胞療法

過繼性免疫治療指通過分離供者T 細胞、體外增殖并將其輸注給受者以重建CMV 特異性T 細胞應答的治療方法。一些小的研究顯示，過繼性免疫治療作為預防和搶先治療的輔助治療已在HCT受者中安全使用。另外，使用HLA 部分匹配的第三方細胞解決了T 細胞制備中固有的幾個局限性。但仍需隨機研究來明確過繼性免疫治療在HCT 受者預防CMV 或搶先治療的療效和安全性。免疫治療作為難治性/耐藥性CMV 感染和CMV 病的輔助治療策略將在另一個指南中單獨進行討論。

專家點評：陳心傳教授（四川大學華西醫院血液內科醫療副主任，醫學博士，碩士生導師，副主任醫師）

CMV 感染是異基因HCT 后最常見的感染并發癥之一。在我國，CMV 感染極為廣泛，血清學陽性率高達95%。CMV 感染對HCT 受者的影響包括兩個方面，即直接效應和間接效應。前者主要是CMV 病，后者包括GVHD、機會性感染、免疫抑制以及死亡率增加。

長期以來，CMV 感染的防治策略主要包括預防和搶先治療兩種方式。由于目前中國市場可及的抗CMV 藥物主要是更昔洛韋、纈更昔洛韋和膦甲酸（西多福韋未在國內市場上市），而現有的這些可獲得的藥物可導致粒細胞缺乏、繼發性植入功能不良和腎損害等不良反應，它們的療效或安全性不盡人意，且均未獲批HCT 受者CMV 預防適應證。因此，目前國內大多數移植中心仍然選擇搶先治療。

然而，令人遺憾的是，即使在積極的搶先治療下，CMV 再激活仍然會導致HCT 受者GVHD、機會性感染以及死亡風險增加。此外，對于搶先治療，除了對其骨髓毒性等不良反應在移植患者中的擔憂之外，目前尚沒有統一的啟動搶先治療的病毒載量閾值，搶先治療無法解決CMV 反復再激活、難治性/耐藥性CMV 等問題，加之頻繁的CMV 監測也會增加患者的痛苦和經濟負擔。因此，對于HCT 受者而言，預防是一個非常重要的CMV 管理手段，尤其在中國，CMV 血清學陽性率高達95%的背景下，CMV 預防更應該受到足夠的重視。

CMV 預防這一概念是針對CMV 再激活提出的。HCT 受者發生GVHD 時，往往會更容易出現CMV 再激活，特別是二次再激活、多次再激活的問題，這些是非常棘手的臨床問題。我國相關研究顯示，CMV 二次再激活的比例高達30.3%，而這類反復再激活的CMV 感染，即使是接受了搶先治療，仍然表現出對預后的不良影響。另外的研究顯示，積極的CMV 預防可能減少CMV 反復再激活以及難治性CMV 感染的發生。因此，預防與搶先治療是互補，而非互斥的關系，預防同樣是一種非常重要的管理CMV 的方法。

萊特莫韋，一種新型抗CMV 藥物，通過抑制CMV DNA 末端酶復合體阻斷病毒的復制。于2017 年在美國和歐洲、2021 年在中國獲批上市，批準用于CMV 血清學陽性的成人異基因HCT 受者預防CMV 感染和CMV 病。一項Ⅲ期臨床試驗顯示其可以顯著降低CMV 感染率和24 周全因死亡率。因此，2017 年歐洲白血病感染會議(ECIL 7)血液系統惡性腫瘤和干細胞移植后CMV 感染的管理指南、2021 年美國移植和細胞治療學會（ASTCT）造血干細胞移植后CMV 感染的防治策略均推薦萊特莫韋用于CMV 血清學陽性的成人異基因HCT受者預防CMV 感染。另外，CMV 疫苗、過繼性免疫治療作為CMV 非藥物預防目前處于進一步研究中。期待未來有更多新的防治CMV 的方法，幫助臨床醫師解決CMV 管理的困境。

致謝：感謝默沙東（中國）投資有限公司為本文翻譯提供學術支持，感謝上海北翱醫藥科技有限公司為本文提供輔助編輯工作。

版權聲明：本文原文“American Society for Transplantation and Cellular Therapy Series ：#3-Prevention of Cytomegalovirus Infection and Disease After Hematopoietic Cell Transplantation”，首次發表在Transplantation and Cellular Therapy，2021，27（9）：707-719；本次二次發表已取得版權所有者Elsevier 的同意，對原文進行翻譯，不涉及一稿多投及侵犯版權等問題。