播散性馬爾尼菲籃狀菌病并發消化道出血患者近期預后的Cox 回歸生存分析

陳 濤， 蘭慧慧， 蔣忠勝， 莫勝林， 李 旭， 李敏基， 張 鵬， 胡家光， 唐 貴

作者單位：1. 柳州市人民醫院感染病科，廣西柳州 545006；

2. 廣西壯族自治區胸科醫院呼吸內科。

馬爾尼菲籃狀菌病（talaromycosis marneffei，TSM）好發于晚期獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）患者，其病原體為馬爾尼菲籃狀菌（Talaromyces marneffei），為一種地方性條件致病菌，世界范圍內主要流行于南亞和東南亞的熱帶國家，在我國主要流行于廣西、廣東等溫暖潮濕地區[1-3]。TSM分為播散性和局限性，播散性TSM（DTSM）可累及消化、呼吸及淋巴系統等，當馬爾尼菲籃狀菌侵犯消化道時，可表現有腹瀉、腹痛、腹脹及消化道出血 （GIB）等[4]，當發生GIB 時，患者病情進展迅速、預后差、死亡率高，是導致患者死亡主要原因之一[5-6]。因此對DTSM 并發GIB 患者近期臨床預后作出及時判斷十分重要，以便盡早識別不良預后因素，進行早期干預，降低死亡率，提高生存率。目前國內外關于此類研究鮮有報道。本研究旨在通過回顧性分析DTSM 并發GIB 患者的臨床資料，篩選出與此類患者近期預后有關的獨立因素，構建Cox 生存分析模型及預后風險分層，為臨床工作中病情分析及預后判斷等提供一定的參考依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2009 年1 月—2021 年3 月廣西壯族自治區胸科醫院（62 例）及柳州市人民醫院（43 例）收治的DTSM 并發GIB 患者共105 例。DTSM 診斷標準為血液和/或骨髓培養出馬爾尼菲籃狀菌[7]。GIB診斷標準為患者有明確的便血和/或嘔血表現，輔以胃液和/或大便隱血試驗陽性及血紅蛋白水平下降等[8]。GIB 排除標準：①血液系統疾病所致出血；②食管-胃底靜脈曲張破裂所致出血；③藥物、酒精等所致出血；④胃、十二指腸潰瘍等消化性潰瘍所致出血；⑤腫瘤性疾病所致出血；⑥結締組織病所致出血；⑦潰瘍性結腸炎和克羅恩病所致出血；⑧顱內感染所致應激性出血；⑨痔瘡出血。

本研究經柳州市人民醫院倫理委員會批準，并經患者知情同意。

1.2 研究方法

采用回顧性隊列研究方法，以DTSM 患者發生GIB 時的時間為基線，收集患者基線時相關臨床資料，Cox 回歸分析的量化值及變量代號。見表1。以從發生GIB 時到之后14 d 為觀察時間截點。隨訪終點為患者死亡，至觀察時間截點好轉按截尾算，14 d 總死亡率（%）=總死亡數/總人數。

表1 DTSM 并發GIB 預后指標及變量賦值Table 1 Prognostic factors and variable assignment for disseminated Talaromyces marneffei infection complicated with gastrointestinal bleeding

1.3 質量控制

本研究中所有患者的臨床資料由專人負責收集、整理、評判和記錄，由另兩位專職人員審查并核對。

1.4 統計學分析

對可能影響預后的30 項指標先后進行單因素及多因素Cox 回歸分析，逐步篩選出影響DTSM并發GIB 患者預后的獨立因素，根據各獨立預后因素β 回歸系數建立預后指數（prognostic index，PI）方程，依據PI 將患者分為低危、中危及高危組，最終通過Kaplan-Meier 法計算各組患者生存率，Log-Rank 法檢驗各組患者生存率的差異性，以P＜0.05 為差異有統計學意義，所有數據均采用SPSS 19.0 軟件統計分析。

2 結果

2.1 轉歸

105 例患者中，至觀察時間截點為止，47 例死亡，其中男33 例、女14 例，平均年齡（49.9±15.2）歲（17～83 歲），所有死亡患者的死因均為GIB。58 例好轉，其中男40 例、女18 例，平均年齡（45.9±13.3）歲（18～83 歲）。全部病例14 d 總死亡率為44.76%。

2.2 DTSM 并發GIB 預后的單因素Cox 回歸分析

通過對好轉組及死亡組分析發現：PLT、Hb、Cr、BUN、Tb、AST、ALB、CD4 T 淋 巴 細 胞、CD4/CD8 比值、CRP 及PT 共11 項變量，兩組之間的差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 DTSM 并發GIB 患者預后因素的單因素Cox 回歸分析Table 2 Univariate Cox regression analysis of the prognostic factors for patients with disseminated Talaromyces marneffei infection and gastrointestinal bleeding

2.3 單因素Cox 回歸分析中P＜0.05 的計量變量賦值

利用ROC 曲線對單因素分析中P＜0.05 的計量資料變量，確定其cutoff值。根據各變量cutoff值以及相關專業知識，對PLT、Hb、Cr、BUN、Tb、AST、ALB、CD4 T 淋巴細胞、CD4/CD8 比值、CRP 及PT 進行重新賦值變換。見表3。

表3 DTSM 并發GIB 預后指標及變量賦值Table 3 Prognostic variables and value assignments for disseminated Talaromyces marneffei infection complicated with gastrointestinal bleeding

2.4 DTSM 并發GIB 預后的多因素Cox 回歸分析

將單因素分析中P＜0.05 的變量，進行多因素Cox 回歸分析，結果顯示：PLT、BUN、ALB 及CD4/CD8 比值是影響DTSM 并發GIB 患者預后的獨立因素。見表4。

表4 DTSM 并發GIB 患者預后因素的多因素Cox 回歸分析Table 4 Multivariate Cox regression analysis of prognostic factors for disseminated Talaromyces marneffei infection complicated with gastrointestinal bleeding

2.5 PI 方程及預后危險分層建立

根據各獨立預后因素β 回歸系數，計算入組每位患者的PI=1.124×PLT+1.179×BUN+1.104×ALB+0.910×（CD4/CD8），結果顯示最小值為0，最大值為4.317，其AUC為0.947（95%CI0.904～0.990），Sx=0.022，靈敏度91.5%，特異度86.2%，cutoff值1.597，P＜0.001（圖1）。根據PI 大小，將病例分為低危、中危和高危3 組：0＜PI≤2 為低危組（54例），2＜PI≤3 為中危組（18 例），3＜PI≤5 為高危組（33 例）。3 組的14 d 生存率分別為92.59%、38.89% 和3.03%，經Log-Rank 檢驗結果顯示，χ2=91.257，ν=2，P＜0.001，提示3 組患者的生存率組間比較差異有統計學意義（圖2）。

圖1 預后指數方程受試者工作特征曲線分析Figure 1 Receiver operating characteristic curve of the prognostic index equation for predicting the outcome of patients with disseminated Talaromyces marneffei infection and gastrointestinal bleeding

圖2 3 組病例生存曲線的Log-Rank 檢驗Figure 2 Log-Rank test of survival curves of the three riskgroups of patients

3 討論

馬爾尼菲籃狀菌以侵襲人體單核-吞噬細胞系統為主，消化道中具有大量的單核-吞噬細胞，故消化道為馬爾尼菲籃狀菌感染的靶器官之一[4]。當馬爾尼菲籃狀菌侵襲AIDS 患者消化道時可引起消化道糜爛、非連續性潰瘍及炎性肉芽腫等改變，進而可導致患者發生GIB[9]。AIDS 并發TSM 患者的GIB 發生率為11.6%[5]，目前尚未見相關文獻報道此類患者死亡率具體情況，本文資料提示14 d總死亡率可達44.76%，高死亡率提示此類患者病情嚴重、預后極差。臨床上，Cox 回歸分析能有效地控制混雜因素，分析多種因素對疾病預后的影響，并可將終點事件所經歷時間結合起來分析，提高了分析的效率。本文最終篩選出PLT、BUN、ALB 及CD4/CD8 比值是影響此類患者臨床預后獨立因素。

本研究選取對象的基礎疾病為AIDS，CD4 T淋巴細胞計數被認為是判斷AIDS 合并DTSM 患者免疫功能的重要指標，且與患者死亡率密切相關[7，10-11]，但近年來研究發現，CD4/CD8 比值在評估AIDS 患者的免疫功能狀態及臨床預后等方面較CD4 T 淋巴細胞計數具有更重要的意義[12]。本研究多因素Cox 分析最終亦未將CD4 T 淋巴細胞計數納入預后指數方程，而將CD4/CD8 比值納入，考慮原因為CD4/CD8 比值的Youden 指數較CD4 T淋巴細胞計數大。CD4/CD8 比值降低，表明機體存在免疫功能低下、免疫老化以及免疫異常活化，該指標可作為AIDS 患者及機會性感染患者死亡率升高的獨立預測因子[13-14]。本研究結果提示，CD4/CD8＜0.073 5 者死亡風險為CD4/CD8≥0.073 5者2.483 倍。CD4/CD8 比值的下降意味著機體未能很好地識別進入體內的馬爾尼菲籃狀菌相關抗原，進而增加了巨噬細胞識別難度，無法順利清除該菌，致使其在機體內迅速繁殖及播散。抗人類免疫缺陷病毒（HIV）治療是改善AIDS 患者免疫缺陷狀態的主要途徑，但盡快早期抗病毒治療可否改善DTSM 并發GIB 患者的近期臨床預后，仍有待進一步探討。

DTSM 并發GIB 患者多存在血液系統異常，常表現為PLT 減少[15]，本文中患者PLT 減少原因分析如下：①所有患者均為HIV 感染者，當HIV 感染機體時，可直接感染PLT 誘導其活化，增加了其消耗及清除，進而導致PLT 減少[16-17]。②馬爾尼菲籃狀菌有侵犯及破壞血管內皮細胞的習性， 進而引起PLT 血管內聚集，導致血漿中PLT被消耗[18]。③PLT 主要由巨核細胞產生，HIV 可直接侵犯骨髓，引起巨核細胞分葉減少或不能分葉以及小核巨核細胞等情況[19]，當合并馬爾尼菲籃狀菌感染時，可使巨核細胞發育異常比例進一步升高，進而導致巨核細胞產PLT 功能下降[20]。AIDS 合并DTSM 患者，其PLT 水平越低，發生GIB 風險越高[15]，PLT 減少是此類患者死亡獨立危險因素之一[21]。本研究結果顯示PLT＜63×109/L者較PLT≥63×109/L 者死亡風險增加，當PLT 下降時，GIB 患者自身胃腸道黏膜止血能力下降，出血不易控制，病情可進展甚至死亡。

DTSM 并發GIB 患者多存在不同程度的低蛋白血癥[5，15，18]，血清ALB 是肝臟產生的一種血漿蛋白，參與血管舒張、內皮細胞凋亡、抗氧化反應等多種生理過程，營養不良、慢性感染或腸病患者血清ALB 水平降低，血清ALB 水平可作為評估整體健康程度的一個指標[22]。對HIV 感染者的有關研究表明低白蛋白血癥與患者死亡率密切相關[23-24]。此外，血清ALB 水平是預測GIB 患者死亡率的一個強有力因子[25]。本分析結果提示大部分患者血清ALB＜35 g/L，其中ALB＜20.95 g/L者較ALB≥20.95 g/L 者死亡風險增加，與有關文獻報道類似。低蛋白血癥患者發生GIB 后，消化道黏膜應激及自身保護能力的降低會延長出血時間及增加出血量，而出血量和時間又是決定GIB患者病情嚴重程度的重要因素，營養支持有助于保護消化道黏膜細胞結構的完整性，對維持消化道屏障功能具有重要意義[26]，提示我們需重視此類患者的營養對癥支持治療。

血液中不同程度BUN 升高為DTSM 并發GIB患者另一臨床特點之一[15]。多項研究表明，GIB患者血液中BUN 的水平與病情嚴重程度以及消化道出血量的多少呈正相關[27-28]。本分析結果提示死亡組BUN 水平較好轉組高，BUN＞11.15 mmol/L者死亡風險為BUN≤11.15 mmol/L 者的3.253 倍，本結果與上述研究結果類似。本研究中患者血液BUN 升高原因為：① 腸源性，BUN 是蛋白質通過氨代謝的最終產物。當消化道出血時，進入消化道的血液被消化為蛋白質，經門靜脈轉運至肝臟，最終在尿素循環中代謝為BUN[29-30]。②腎性，馬爾尼菲籃狀菌感染機體后可導致一定程度腎功能損害[4，5，15]；加之當患者發生GIB 時，機體存在低血容量，直接造成腎小管壞死，BUN 排泄減少[8]。③腎前性，患者發生GIB 導致血容量下降，腎臟灌注量及濾過率下降，進而導致BUN 排泄減少[8，31]。

綜上分析，本研究根據PLT、ALB、BUN 及CD4/CD8 比值所建立的預后危險分層提示當預后指數＞3分時，患者14 d生存率僅3.03%，預后極差，死亡率高，臨床上需高度重視。但本研究尚存不足，有待更加嚴格、多中心、前瞻性研究來實現更加完善的預后風險分層。