艾滋病合并橫紋肌溶解綜合征2 例分析并文獻復習

黃 薇， 張 維， 李奇穗， 鄧長剛， 孫艷雨， 袁 婧

作者單位： 重慶市公共衛生醫療救治中心感染科，重慶 400036。

橫紋肌溶解綜合征是一種因肌肉組織嚴重受損導致的綜合征，急性腎損傷（AKI）是其最嚴重的并發癥，早期識別，去除病因并積極干預尤為重要。而艾滋病患者發生橫紋肌溶解綜合征的病因及臨床表現形式多樣。本文報道2 例艾滋病患者并發橫紋肌溶解綜合征，并進行相關文獻復習。

1 病例資料

病例1： 男，35 歲，因“腰背疼痛伴顏面水腫5 d”入院。5 天前患者運動后（打籃球）出現腰背肌肉酸痛，伴晨起時顏面水腫、尿量減少（約300 mL/d），無發熱、畏寒、寒戰，無尿頻、尿痛、尿色加深、排尿困難，病程中患者腰背疼痛逐漸加重，并出現雙下肢水腫，遂來院就診。該患者2 年前確診HIV 抗體陽性，予以替諾福韋、拉米夫定、ACC007（Ⅲ期臨床試驗藥物）抗HIV 治療，1 個月前更換抗病毒方案為：替諾福韋、拉米夫定、依非韋倫。無其他藥物使用史。體格檢查：T 36.6 ℃，P 90 次/min，R 20 次/min，BP 116/70 mmHg，神志清楚，顏面部水腫；雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音；心律齊，各瓣膜區未聞及病理性雜音；腹部飽滿、柔軟，無壓痛及反跳痛，雙腎區無叩擊痛；雙下肢輕度凹陷性水腫；四肢肌力、肌張力正常。

病例2：男，45 歲，因“腰部脹痛伴乏力20余天”入院。20 余天前患者無明顯誘因出現腰背脹痛伴乏力，無發熱、畏寒、寒戰，無頭暈、頭痛、腹痛，無尿頻、尿急、尿痛、血尿、排尿困難，外院查HIV 抗體陽性，遂就診于我院。入院查體：T 36.5 ℃，P 82 次/min，R 20 次/min，BP 126/67 mmHg，神志清楚，查體合作。雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音；心律齊，各瓣膜區未聞及病理性雜音；全腹軟，無壓痛、反跳痛及肌緊張，雙腎區無叩擊痛；骶尾部凹陷性水腫；四肢肌力、肌張力正常。

病例1 以腰背肌肉酸痛伴顏面水腫為主要表現，該患者病程中出現尿量減少，水腫進行性加重，并在入院第三天出現醬油色尿，肌酸激酶（CK）在前三天呈進行性升高，入院第三天CK 峰值達123 340 U/L，血肌酐423.5 μmol/L，血尿素氮41.87 mmol/L。患者既往腎功能正常，短時間內血肌酐較前相對升高＞2 倍，持續24 h 尿量＜0.3 mL·kg-1· h-1，綜合病因、臨床癥狀及相關實驗室檢查，參照橫紋肌溶解綜合征臨床診斷與2012 年改善全球腎臟病預后組織 （KDIGO）關于AKI 的定義及分期標準，病例1 患者符合橫紋肌溶解綜合征合并AKI 3 期的臨床診斷。病例2 以腰部脹痛伴乏力為主要表現，血肌酐及血尿素氮在住院期間均未發現異常，但在住院第三天CK 升高達24 680 U/L，大多數研究將CK＞200 U/L 作為臨界值，選擇CK 大于5 倍臨界值，即大于1 000 U/L作為橫紋肌溶解綜合征的診斷標準[1]，該患者符合橫紋肌溶解綜合征診斷。而橫紋肌溶解綜合征嚴重程度的判定基于不同的CK 值[2]，有研究表明，CK＞3 000 U/L 時更易發生AKI 等并發癥[3]。此外，橫紋肌溶解綜合征還常伴發AKI[4]，2 例患者丙氨酸轉氨酶（ALT）及天冬氨酸轉氨酶（AST）均明顯升高。病例1 發生橫紋肌溶解不能完全排除核苷類似物所致，入院后停用抗HIV 藥物；2例患者均予補液、堿化尿液，維持電解質及酸堿平衡等基礎治療，并予輔酶類藥物改善細胞代謝，利尿劑促進毒素排泄。病例1 因合并AKI 轉入重癥監護室予以持續性4 周血液濾過聯合灌流治療，好轉后更換抗病毒藥物為多替拉韋聯合艾博韋泰，2 例患者均好轉出院。住院期間實驗室檢查情況及預后見表1。

表1 2 例患者實驗室指標及預后Table 1 Laboratory tests and outcomes of two cases of rhabdomyolysis in HIV-infected patients

2 文獻復習

以“AIDS”和 “rhabdomyolysis”為關鍵詞，檢索PubMed 數據庫建庫至2020 年以來公開發表的文獻。收集文獻資料，排除重復發表的文獻。資料收集包括發表時間、年齡、性別、癥狀、CK 峰值、病因、AKI 情況及預后。逐篇閱讀檢索文獻，收集相關資料進行分析總結。共檢索到15 篇21 例艾滋病合并橫紋肌溶解綜合征的文獻報道[5-19],見表2。其中有8 例患者病因不明，可能與HIV 感染有關；有2 例可能與核苷類藥物（齊多夫定）有關。21 例患者中有7 例合并AKI，占33.3%。所有患者整體結局較好，僅2 例死亡，2 例未描述結局，其余均好轉出院。

表2 艾滋病合并橫紋肌溶解綜合征病例報告Table 2 Summary of rhabdomyolysis cases reported in HIV-infected patients

3 討論

橫紋肌溶解綜合征是由各種原因引起的橫紋肌細胞溶解、破壞，肌細胞內容物（肌紅蛋白、CK）釋放入循環系統進而引發代謝紊亂和器官功能障礙的綜合征[20]。橫紋肌溶解綜合征在HIV 感染人群，特別是晚期HIV 患者中較常見[21]。來自美國加州的一項隊列研究報告顯示，HIV 陽性患者橫紋肌溶解的發生率比HIV 陰性患者高10 倍[21]。該病主要表現為CK 水平明顯升高，可伴有肌紅蛋白尿以及肌肉疼痛。發病時血清CK 水平高于正常值上限的5 倍，大樣本研究表明，患者的平均CK峰值在10 000～25 000 U/L[22-23]。該病的臨床表現多不相同，輕癥僅表現為血清肌酶升高，嚴重者可表現為AKI，甚至發生嚴重電解質紊亂而危及生命[19，24]，約 15%～40%患者合并AKI，病死率高達20%[25]。

目前已發現的橫紋肌溶解綜合征病因超過200種，包括直接肌肉損傷、運動、電解質異常、內分泌疾病、遺傳性疾病、感染、燒傷、毒素、藥物治療、自身免疫性疾病等[26]。病例1 在發病前5 d有大量運動史，王劭亮等[27]報道了37 例因運動導致的運動性橫紋肌溶解癥，嚴重者可并發AKI及多器官功能不全綜合征[28-29]。有研究表明HIV急性感染階段可導致HIV 相關性肌病，從而導致橫紋肌溶解[30-31]。Mahé 等[5]報道了第1 例橫紋肌溶解伴HIV 感染患者，作者認為HIV 感染可能是發生橫紋肌溶解的原因。此外，HIV 感染相關的骨骼肌肉疾病也有報道[32]，這些患者多表現為從肌病到多發性肌炎，最終到橫紋肌溶解。多發性肌炎是艾滋病患者最常見的肌肉病，肌肉活檢提示為感染性浸潤改變，可見吞噬現象并有肌纖維壞死，有時可見胞漿內小體[33]。Dalakas 等[34]報道了2 例與HIV 感染相關的多發性肌炎，肌肉活檢顯示OKT4 和人類T 細胞病毒Ⅲ型炎性細胞圍繞肌原纖維，這表明HIV 直接入侵或相關的免疫機制是導致肌肉損傷的原因，并且在感染艾滋病D 型反轉錄病毒 （SRV- 1）猴子的肌肉中分離出了HIV，提示該病毒具有直接感染肌肉的能力。HIV 誘導的橫紋肌溶解肌肉活檢顯示非特異性炎癥性肌病，并伴有局部壞死和再生纖維[35]。反轉錄病毒是一組與人類疾病密切相關的病毒，可能在人類肌病中發揮作用。

我們發現HIV 感染引起的肌病并不少見，據統計約占HIV 感染患者總數的5.5%[36]，但大多是在病程后期出現[37]，肌肉疼痛特點為間歇性、較緩和，一般可持續數周[38]。HIV 感染相關性肌病發病機制可能有以下3 個方面，即①HIV 病毒對肌組織的直接損害：有資料顯示在HIV 相關性多發性肌炎患者的肌肉組織中存在HIV 抗原顆粒，這些顆?？芍苯釉诮M織血管內皮等細胞內復制從而導致肌肉炎癥[39]；②反應性免疫機制：雖然我們報道的2 例患者檢測多項自身抗體均為陰性，但HIV 機會性感染病原體或其代謝產物可能通過介導機體免疫反應而導致類似自身免疫性疾病表現，其中包括自身免疫性肌病[40]；③機會性感染：HIV 感染導致免疫缺陷，可引起反復的機會性感染，而機會性感染病原體可以是導致個別HIV 感染患者發生肌肉骨骼疾病的直接原因。

Koubar 等[31]的研究表明，HIV 感染患者中有6%的橫紋肌溶解病因可歸因于藥物。病例1 患者持續2 年服用替諾福韋及拉米夫定抗HIV，替諾福韋和拉米夫定是常見的核苷類反轉錄酶抑制劑，均有發生橫紋肌溶解的風險。一項納入了166 例患者的回顧性研究表明，予以替諾福韋/恩曲他濱和洛匹那韋/利托那韋進行30 d HIV 暴露后預防，有1 例患者發生橫紋肌溶解[41]。Mikhail 等[42]報道了1 例HIV 陽性合并高脂血癥的患者，在服用替諾福韋聯合普伐他汀4 個月后出現橫紋肌溶解。Spiegel 等[43]報道了1 例HIV 陽性患者服用替諾福韋5 d 后并發橫紋肌溶解綜合征，并導致AKI，停藥后橫紋肌溶解和AKI 均消失，考慮替諾福韋可能是導致AKI 的直接原因。孫梅影等[44]報道了1 例乙型病毒性肝炎患者在服用拉米夫定抗乙肝病毒3 年后出現CK 進行性升高，肌肉活檢提示陳舊性壞死肌纖維伴炎性細胞浸潤，停止服用拉米夫后，患者癥狀緩解，考慮橫紋肌溶解與使用拉米夫定相關。Mendila 等[45]報道1 例艾滋病患者服用拉米夫丁6 周后出現血清CK 顯著升高，停止服用拉米夫定后CK 恢復正常。通過對大量文獻的回顧，我們考慮病例1 發生橫紋肌溶解癥可能還與使用替諾福韋以及拉米夫定相關。

一些抗HIV 的復方制劑與5-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑一起服用時，可能發生潛在的藥物相互作用從而導致橫紋肌溶解。Suttels 等[46]報道了1 例HIV 患者同時服用抗HIV 復方制劑（艾考恩丙替片）和普伐他汀/非諾貝特2 周后發生橫紋肌溶解，并且導致了AKI，停藥后患者腎功能逐漸恢復。他汀類藥物 （HMGCoA 還原酶抑制劑）與其他藥物之間的相互作用會干擾其代謝，從而引發肌肉毒性，并且他汀類藥物具有直接肌肉毒性，能誘導特異性泛素蛋白連接酶的表達，影響肌細胞再生。盡管抗HIV 的復方制劑使得患者服藥依從性增加，但是艾考恩丙替片（EVG/COBI/FTC/TAF）中的EVG 經由細胞色素CYP3A4 在肝臟中代謝，由于競爭效應，這可能增加了他汀類藥物的血藥濃度，從而促進橫紋肌溶解的發生，甚至導致AKI。這一病例揭示了HIV 患者治療的復雜性，這些患者有可能發生多種藥物相互作用，特別是當他汀類藥物與固定的抗反轉錄病毒藥物組合時。

綜上所述，橫紋肌溶解癥在HIV 陽性人群中更為常見，特別是在晚期患者中，嚴重者可表現為AKI。導致橫紋肌溶解的病因復雜，早期檢查血清CK 有利于及早確定診斷。反轉錄病毒可能在人類肌病中發揮作用，有6%的橫紋肌溶解癥病因可歸因于藥物治療，尤其是核苷類反轉錄酶抑制劑。除此之外，一些抗HIV 復方制劑與HMGCoA 還原酶抑制劑一起服用時，由于發生藥物相互作用從而導致橫紋肌溶解。AKI 是一種嚴重的并發癥，會增加慢性腎臟病的死亡風險。當治療艾滋病合并多系統疾病時，臨床醫師應該考慮到這些藥物之間潛在的相互作用，如果發生或高度懷疑橫紋肌溶解癥，應及時停藥并采取相應的治療，保證患者用藥安全。