成人體外膜氧合輔助治療對常用抗感染藥物藥動學影響

張慧芳， 王瑞蘭

作者單位： 上海交通大學附屬第一人民醫院急診危重病科，上海 201620。

體外膜氧合（ECMO）是通過血管或心腔插管將體內血液引出經膜氧合后再通過血泵輸回體內，是一種重要的體外生命支持形式，主要包括靜脈-靜脈ECMO（VV-ECMO）和靜脈-動脈ECMO（VA-ECMO）兩種形式。據體外生命支持組織（ELSO）統計，截至2019 年全球已有超過463 個ECMO 中心，共有15 875 例接受ECMO 患者[1]。抗菌藥物的使用在接受ECMO 患者中極為常見，而ECMO 回路可能會通過吸附藥物、改變表觀分布容積（Vd）和藥物清除率（CL）等，影響藥物的分布和代謝。有效的抗感染藥物濃度是抗感染治療成功的重要決定因素，因此在ECMO 治療中抗感染藥物劑量一直是臨床關注的焦點。本綜述闡述ECMO 支持對常用抗感染藥物的藥動學影響，為ECMO 使用中有效抗感染治療提供參考。

1 抗細菌藥物

1.1 β 內酰胺類

青霉素和頭孢菌素類抗生素主要通過干擾細菌細胞壁的合成發揮抗菌作用，其分子量?。ㄒ话悖?00 Da），親水性強，作為繁殖期殺菌劑目前在臨床中應用廣泛，可用于治療絕大多數革蘭陽性菌和革蘭陰性菌引起的感染。青霉素的蛋白結合率＞50%，但是大部分β 內酰胺類藥物的蛋白結合率＜30%，如哌拉西林和頭孢他啶的蛋白結合率約10%～20%。在ECMO 治療中，目前研究較多的β 內酰胺類抗生素主要包括頭孢曲松、哌拉西林和頭孢他啶。

頭孢曲松是小分子量親水性抗生素，蛋白結合率高，約95%。體外ECMO 回路研究頭孢曲松等藥物的回收率顯示，ECMO 環路循環24 h 后藥物回收率約80%[2]，ECMO 循環48 h 內保持穩定[3]。在動物模型中比較了健康羊（HS）、接受ECMO 治療健康羊（E24H）和煙霧吸入誘導急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）并接受ECMO 治療羊（SE24H）頭孢曲松的代謝，結果顯示藥時曲線下面積（AUC）、Vd和CL在HS 和E24H 中存在顯著差異，E24H 的CL增加，Vd和AUC下降；但上述三個參數在HS 與SE24H 之間、E24H 與SE24H之間均無顯著差異[4]。在2 例分別使用VV-ECMO和VA-ECMO 的患者中，結果顯示ECMO 治療并未顯著改變頭孢曲松的藥動學/藥效學（PK/PD）參數[5]。

頭孢他啶的分子量與頭孢曲松相近，也是親水性抗生素，但其蛋白結合率低，約5%～22.8%。體外研究顯示ECMO 環路循環48 h 后頭孢他啶的藥物回收率約73%[3]。一項前瞻性隊列研究顯示，頭孢他啶在接受ECMO 患者中超過亞治療濃度，這提示在ECMO 治療的患者中頭孢他啶或無需調整劑量[6]。

哌拉西林同樣是小分子量、低蛋白結合率的親水性藥物，蛋白結合率約17%～22%。體外研究顯示ECMO 循環48 h 后哌拉西林的回收率約71%[3]。前瞻性單中心研究發現接受ECMO 患者中哌拉西林的中位血清濃度顯著低于對照組患者（32.3 mg/L 對52.9 mg/L，P=0.029)，而且接受ECMO 患者中哌拉西林處于亞治療濃度的比率很高（ECMO 48%對非ECMO 13%）[6]。而另一項前瞻性多中心觀察性研究顯示，ECMO 治療組和對照組在第一次給藥期間以及穩態時，哌拉西林濃度≥64 mg/L 的時間比例差異無統計學意義，而且穩態時的谷濃度在ECMO 組與對照組患者間也相似[7]。進一步分析發現哌拉西林谷濃度＜64 mg/L與患者肌酐清除率≥40 mL/min 獨立相關，而與ECMO 使用不相關?；仡櫺匝芯恳诧@示ECMO 治療對哌拉西林-他唑巴坦的藥動學影響不明顯，包括Vd、半衰期（T1/2）和CL[8]。

除上述藥物外，其他β 內酰胺類藥物在成人ECMO 中的研究很少。有1 篇病例報道顯示苯唑西林在體內的PK 參數與非ECMO 患者類似[9]。體外研究顯示ECMO 循環24～48 h 后的藥物回收率分別為：頭孢吡肟67%，苯唑西林46%，阿莫西林72%，頭孢噻肟21%，頭孢唑林79%[3,10]。

1.2 大環內酯類

大環內酯類抗生素通過阻斷50S 核糖體中肽酰轉移酶的活性來抑制細菌蛋白質合成，主要用于治療需氧革蘭陽性球菌和革蘭陰性桿菌、某些厭氧菌以及軍團菌、支原體、衣原體等感染。阿奇霉素分子量小，親脂性強，蛋白結合率與藥物濃度有關（7%～52%）。3 例成人ECMO 患者的病例研究顯示，ECMO 回路對阿奇霉素濃度影響不大[11]。但該研究病例數少，還需更多的體外和體內研究來探索ECMO 期間阿奇霉素的PK 變化和給藥方案。

1.3 喹諾酮類

喹諾酮類主要以細菌的DNA 為靶點，因其具有抗菌譜廣，殺菌力強，與其他抗菌藥物之間無交叉耐藥性等特點，被廣泛用于臨床及畜牧養殖業中。喹諾酮類藥物分子量小，蛋白結合率中等（20%～50%），除環丙沙星親水外，左氧氟沙星和莫西沙星均為親脂性藥物。在ECMO 治療中研究較多的喹諾酮類藥物主要是環丙沙星。

環丙沙星為第三代喹諾酮類藥物，蛋白結合率為20%～40%。體外研究顯示環丙沙星濃度在24 h 基本保持穩定[2,12]。動物試驗結果顯示E24H組環丙沙星的峰濃度（Cmax）、谷濃度（Cmin）、Vd和CL均顯著高于HS 組；SE24H 組的Cmax、Cmin、AUC和Vd也顯著高于HS 組[4]。在動物模型和危重癥患者中環丙沙星的PK 參數顯示，環丙沙星在HS、E24H、SE24H 三組動物體內的CL分別為0.23、0.23、0.16 L·kg-1·h-1，Vd分別為0.66、0.82、1.06 L/kg；而接受ECMO 治療的危重癥患者的CL和Vd分別為0.15 L·kg-1·h-1和0.84 L/kg，與動物模型的PK 參數相似[12]。這些初步證明環丙沙星在ECMO 患者中的給藥策略應與未接受ECMO 的危重癥患者保持一致。目前尚缺乏其他喹諾酮類藥物在ECMO 期間PK 變化的研究。

1.4 氨基糖苷類

氨基糖苷類抗生素是由氨基糖與氨基環醇通過氧橋連接而成的糖苷類抗生素，作用位點是核糖體的30S 亞基，屬于靜止期殺菌劑，包括慶大霉素、阿米卡星和妥布霉素等，均為強親水性抗菌藥物。慶大霉素的分子量約1 390 Da，阿米卡星和妥布霉素的分子量均＜600 Da，三種藥物的蛋白結合率均＜30%。

目前還未見成人ECMO 中慶大霉素PK 的研究。動物實驗發現，與HS 組相比，E24H 體內慶大霉素的Vd和CL更高[4]?；仡櫺苑治鲅芯堪l現ECMO 治療的新生兒體內慶大霉素的Vd不變或升高，CL降低，T1/2延長[13-14]。一項29 例足月新生兒的研究建議對于接受ECMO 支持的新生兒，慶大霉素的初始劑量為每18 小時2.5 mg/kg[15]。最新基于兒童ECMO 的群體PK 研究，確定了每24 小時予4～5 mg/kg 的劑量作為新生兒和嬰兒的經驗性給藥方案[16]。

比較46 例成人接受ECMO 患者與50 例普通重癥監護病房（ICU）患者，結果發現ECMO 不會顯著影響血漿中阿米卡星的Cmax和Cmin，但是采用標準負荷劑量25 mg/kg 給藥時，約有26%的ECMO 患者和34%的對照組患者Cmax不足（＜60 mg/L）[17]，另一項106 例接受ECMO 患者的前瞻性觀察性研究也采用25 mg/kg 給藥，有39%的患者Cmax＜60 mg/L[18]?；颊唧w重指數（BMI）＜22 kg/m2和24 h 體液正平衡是阿米卡星劑量不足的獨立危險因素，對于此類患者推薦將負荷劑量增加至35 mg/kg；若液體正平衡且BMI≥22 kg/m2，推薦將負荷劑量增加至30 mg/kg，并監測血藥濃度。

其他氨基糖苷類藥物在ECMO 中的研究很少，有一篇動物實驗報道了妥布霉素在ECMO 支持中的PK 變化，主要表現為Vd升高和T1/2延長，而氧合器膜對妥布霉素的濃度沒有影響[19]。

1.5 碳青霉烯類

碳青霉烯類抗生素是一類非典型β 內酰胺類抗生素，主要包括亞胺培南、美羅培南和厄他培南。

美羅培南分子量小，親水性強，蛋白結合率低（約2%）。體外研究顯示，美羅培南在體外不穩定，24 h 后對照組回收42%，而ECMO 組僅回收20%[20]。ECMO 中美羅培南的顯著丟失與氧合器有關，在不串聯氧合器時，24 h 后美羅培南在ECMO 回路中丟失30%～40%，而串聯氧合器后丟失可達55%～70%[21]。但動物模型卻顯示，HS與E24H 在Vd、CL和AUC上并無顯著差異[4]。前瞻性隊列研究中發現，ECMO 支持患者美羅培南的Vd更高，CL更低，而CL的減少似乎可以彌補ECMO 和危重癥相關的Vd的增加，標準劑量的美羅培南（1 g，每8 小時1 次）可以達到常規目標濃度＞2 mg/L，但針對更高的目標濃度或肌酐清除率升高的患者，可能需要增加劑量[22]。后續的研究也得出了類似的結論[6,8,23]。

亞胺培南為親水性、低蛋白結合率（20%）的藥物。10 例使用亞胺培南的ECMO 患者（0.5 g，每6 小時1 次）平均Vd、CL和T1/2分別為（33.38±13.89） L、（9.99±10.47） L/h 和（12.01±29.63） h，可能需要更大劑量（1 g，每6 小時1 次）來維持足夠的藥物濃度，以達到有效抗微生物治療的PK/PD 目標[24]。在其隨后的研究中，對于病原菌MIC為4 mg/L 腎功能正常的患者，亞胺培南1 g 每6小時1 次持續輸注可以實現75%～80%T＞MIC 的目標[25-26]。在247 例危重癥患者中（其中48 例接受ECMO 支持的患者）建立了以肌酐清除率、體重和ECMO 為固定效應的二室群體PK 模型，結果顯示接受ECMO 患者亞胺培南血藥濃度低于非ECMO 患者，ECMO 患者采用亞胺培南0.75 g 每6 小時1 次給藥可提高治療成功率。對于血肌酐清除率≤70 mL/min 的患者可能需要減少劑量，但應警惕藥物暴露不足的風險[27]。由于亞胺培南在危重患者的PK 譜差異較大，應開展治療藥物監測（TDM)，以優化藥物方案。

1.6 糖肽類、唑烷酮類和環脂肽類

萬古霉素分子量1 449 Da，親水性強，蛋白結合率中等（30%～50%），是治療甲氧西林耐藥葡萄球菌感染的一線用藥，也是ECMO 治療中研究最多的藥物。體外試驗表明，萬古霉素在體外24～48 h 保持穩定，丟失量在10%以內[10,20,28]。動物實驗顯示，與HS 相比，SE24H 體內萬古霉素的Vd和CL更高[4]。動物實驗還顯示VA-ECMO并不會降低早期肺動脈中萬古霉素的濃度[29]。多項前瞻性研究顯示，ECMO 使用對成人萬古霉素PK 的影響很小[30-33]。比較19 例VV-ECMO和6 例非ECMO 的肺移植患者，萬古霉素濃度在兩組中區別不大；對于MRSA 引起的感染，在MIC≤0.5 mg/L 時，推薦的萬古霉素劑量為0.4 g每8 小時1 次靜脈滴注，當MIC≤1 mg/L 時推薦萬古霉素0.6 g 每8 小時1 次靜脈滴注[30]。最新的前瞻性研究顯示，在病原菌MIC 為1 mg/L 的腎功能正常患者中，萬古霉素日劑量3～4 g 可以使AUC/MIC 達標率≥90%[34]。

替考拉寧和萬古霉素的結構相似，作用機制相仿，但替考拉寧的親脂性強，更易于滲入組織和細胞，蛋白結合率也更高（88%～91%）。通過對10 例成人VA-ECMO 患者進行群體PK 分析和模擬，結果提示ECMO 支持與較低的中心分布容積有關，而持續腎替代治療（CRRT）與較高的外周分布容積有關。作者推薦對于未接受CRRT的ECMO 患者，輕度至中度感染時最佳負荷劑量（loading dose, LD) 為600 mg，維持劑量（maintaining dose, MD)為 400 mg，而嚴重感染時最佳劑量為LD 1 000 mg 和MD 800 mg；若ECMO 患者同時接受CRRT 治療，作者則推薦LD 800 mg 和MD 600 mg 用于輕度至中度感染的患者，LD 1 200 mg和MD 1 000 mg 用于重度感染的患者[35]。前瞻性的研究在VA-ECMO 患者中給予替考拉寧12 mg/kg 每12 小 時1 次×3 次，隨 后12 mg/kg 每24 小時1 次，并在第五劑前測定替考拉寧谷濃度，11例患者的中位數為22.01（14.85～44.84）mg/L，其中90.9%（10/11)患者的谷濃度＞15 mg/L[36]。

利奈唑胺是小分子量、中等親水性、低蛋白結合率（約31%）的抑菌劑。體外試驗顯示，ECMO 回路循環24 h 后利奈唑胺的回收率約91%[2]。早先研究利奈唑胺在3 例接受ECMO 患者中的使用，結果顯示對MRSA 的MIC＞1 mg/L時，標準劑量（600 mg 每12 小時1 次）給藥不能達到PK 目標[37]，利奈唑胺600 mg 每8 小時1 次時血藥濃度仍不能達標[38]。最近105 例ICU 患者（30 例ECMO 支持的患者）的前瞻性隊列研究發現，即使采用高劑量的利奈唑胺（1 800 mg/d），仍有35%的ECMO 患者處于亞治療濃度，而普通ICU患者該比例為15%[6]。

達托霉素分子量1 621 Da，強親水性，高蛋白結合率（90%～94%）的環脂肽類殺菌劑。體外試驗發現，24 h 后達托霉素沒有明顯丟失[39]。還需要更多的動物實驗和臨床研究進一步證實ECMO對達托霉素代謝的影響。

1.7 替加環素和多黏菌素

替加環素和多黏菌素用于治療廣泛耐藥革蘭陰性菌感染，但在ECMO 支持患者中的報道很少。目前僅有1 篇病例報道提示ECMO 支持對替加環素的PK 沒有影響[40]。目前尚無ECMO 使用對多黏菌素PK 影響的報道。

2 抗真菌藥物

2.1 三唑類

氟康唑和伏立康唑為小分子量的抗真菌藥物，其中氟康唑親水性強，蛋白結合率低（約11%），伏立康唑親脂性強，蛋白結合率中等（58%）。

既往研究顯示氟康唑在體外ECMO 環路中回收率很高，24 h 后回收率＞90%[2,41]。動物實驗顯示E24H 的Vd比HS 高，但兩者的AUC和CL并沒有顯著區別[4]。目前還沒有成人接受ECMO 患者氟康唑PK 的研究。Watt 等[42]通過前瞻性分析10 例嬰兒的PK 數據顯示，ECMO 組患兒中氟康唑的Vd更大，但CL相似。在其隨后回顧性分析40 例兒童的367 份PK 數據發現，ECMO 組兒童的氟康唑Vd增加，需要更高的負荷劑量，但維持劑量可以不變[43]。

伏立康唑的體外丟失與氧合器有關，在體外循環24 h 后，包含氧合器的兒童ECMO 回路中伏立康唑丟失約65%，而不包含氧合器的兒童ECMO 回路中伏立康唑丟失約15%～20%。在成人ECMO 回路中也有類似發現，包含氧合器的ECMO 回路伏立康唑丟失44%～51%，而不包含氧合器的ECMO 回路藥物丟失8%～12%[44]。另外兩項體外研究顯示伏立康唑的24 h 回收率在20%～30%[10,45]。臨床病例也提示，ECMO 治療的患者在接受標準劑量的伏立康唑后不能保證達到藥物的治療濃度，這些患者可能需要更高的劑量和更頻繁的藥物濃度監測，但在停用ECMO 后伏立康唑的劑量也需要相應減少[46-49]。

2.2 棘白菌素類

卡泊芬凈是小分子量、親水性、高蛋白結合率（97%）的棘白菌素類抗真菌藥。體外研究顯示ECMO 循環24 h 后卡泊芬凈的平均藥物回收率約56%[2]。動物實驗顯示E24H 的卡泊芬凈Vd和CL顯著高于HS，而AUC顯著低于HS[4]。有病例報道顯示ECMO 支持期間卡泊芬凈濃度持續低于治療濃度[49]，但同時也有病例顯示ECMO 期間可以維持足夠的卡泊芬凈濃度[48]。在肺移植患者中比較了12 例ECMO 支持患者和7 例非ECMO支持患者的卡泊芬凈PK 參數和藥物濃度，結果ECMO 組和非ECMO 組患者的PK 參數及藥物濃度均無顯著差異，但男性患者的藥物Vd更大，患者的SOFA 評分與CL增加有關，而手術時長與藥物CL增加及Vd增加都有關[50]。

米卡芬凈的分子量和蛋白結合率與卡泊芬凈相似，親水性強。體外研究顯示，ECMO 循環24 h后米卡芬凈的回收率僅26%～43%[41]，但一項包含12 例成人的ECMO 體內研究卻顯示米卡芬凈的PK 參數無明顯改變[51]。

2.3 多烯類

兩性霉素B 在ECMO 中的研究很少，目前僅有數篇病例報道，且結論不一。1 例使用兩性霉素B 脂質體治療煙曲霉感染的患者，ECMO 似乎沒有改變兩性霉素B 的PK[52]。也有病例報道ECMO顯著降低兩性霉素B 脂質體濃度[53-54]。

3 抗病毒藥物

3.1 神經氨酸酶抑制劑

磷酸奧司他韋的活性代謝產物（奧司他韋羧酸鹽）是選擇性的流感病毒神經氨酸酶抑制劑。奧司他韋分子量小，蛋白結合率中等，但奧司他韋羧酸鹽蛋白結合率低（3%）。一項前瞻性觀察性研究通過采集磷酸奧司他韋給藥后第1 天和第5天血標本進行PK 評估，結果顯示接受ECMO 患者奧司他韋羧酸鹽的CL更低，Vd更高，且AUC和Cmax均與患者的血肌酐水平顯著相關。ECMO輔助治療的患者中磷酸奧司他韋75 mg 每日2 次給藥后全身暴露于奧司他韋羧酸鹽的劑量與門診患者相當，且遠遠超過最大限度抑制H1N1 病毒神經氨酸酶活性所需的濃度。因此，ECMO 治療期間磷酸奧司他韋無需調整劑量，但腎功能不全的患者應相應減少劑量[55]。另一項前瞻性觀察性研究分析了7 例H1N1 合并ARDS 接受VV-ECMO 治療的危重癥患者，其中3 例患者同時接受了持續性靜脈靜脈血液透析濾過（CVVHDF）治療，結果顯示接受ECMO 患者的奧司他韋羧酸鹽的AUC和Cmax與健康志愿者及非危重患者相當，而同時接受ECMO和CVVHDF 的患者奧司他韋羧酸鹽的AUC和Cmax都高出4～5 倍[56]。

3.2 核苷類抗病毒藥物

ECMO 中核苷類抗病毒藥物的研究很少，近期一篇關于兒童ECMO 治療患者的病例報道，發現ECMO 治療的患兒可能需要更高劑量的更昔洛韋[57]。目前成人ECMO 使用中關于更昔洛韋或阿昔洛韋的研究還未見報道。

4 總結

隨著ECMO 技術在臨床中的廣泛使用，ECMO 支持對藥物代謝的影響也越來越受到關注。本文總結了現有體內外研究文獻并提供一些藥物的劑量推薦（表1），但涉及的藥物還不夠全面，如用于治療耐藥革蘭陰性菌的替加環素和多黏菌素均鮮有報道，而且目前的研究病例數相對較少，對于個體差異大的危重癥患者可能不具有很好的代表性。因此，需要進一步探索ECMO 對抗菌藥物代謝的影響，并結合TDM 來實現PK/PD 治療目標。

表1 抗感染藥物基本屬性和ECMO 期間PK 變化及給藥建議

表1（續）