安奠二天湯對復發性流產Th1/Th2/Th17/Treg免疫平衡的影響

江曉紅

復發性流產是指與同一性伴侶連續發生2次及2次以上孕28周前的胎兒丟失，包括連續發生的生化妊娠[1]，致病因素主要有遺傳因素、解剖因素、內分泌因素、免疫因素、血栓前狀態等，其中50%左右與母胎免疫耐受機制紊亂相關，被稱為同種免疫型復發性流產[2]，成功妊娠需要免疫耐受和免疫防御，目前已延伸到Th1/Th2/Th17/Treg免疫細胞平衡層面，筆者應用加減安奠二天湯聯合地屈孕酮對同種免疫型復發性流產早期妊娠患者進行保胎治療，取得了較好的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2018年1月—2021年6月常州市中醫醫院婦科門診及病房證屬脾腎兩虛型復發性流產早期妊娠患者共60例，隨機分為觀察組和對照組。觀察組患者年齡21～39歲，平均年齡(30.27±4.85)歲；平均流產次數為2～3次；平均流產孕周6～14周。對照組患者年齡23～39歲，平均年齡(30.37±3.41)歲；平均流產次數為2～3次；平均流產孕周6～13周。2組一般資料經統計學處理，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準參照美國生殖醫學會(ASRM)復發性流產的診斷標準[3]、豐有吉主編的《婦產科學》[4]中的有關標準、2020年《自然流產診治中國專家共識》[1]、林其德主編的《現代免疫生殖學》[5]中有關復發性流產的診斷標準擬定：①與同一性伴侶連續發生≥2次、孕齡在20周以內的自然流產；②夫妻雙方無遺傳性疾病及染色體異常；③無生殖器官解剖畸形和器質性病變；④性腺、甲狀腺、腎上腺等功能無異常；⑤夫妻雙方未見ABO血型不合或 Rh 血型不合；⑥不孕不育免疫指標均未見異常；⑦無生殖道感染(TORCH、支原體、衣原體、淋病奈瑟菌等)；⑧胚胎染色體未見異常；⑨男方精液常規未見異常。

1.2.2 中醫診斷標準參照《中醫婦科學》[6]《中華人民共和國國家標準：中醫臨床診療術語證候部分》[7]中有關內容。中醫辨證依據：《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]《中醫婦科學》[6]以及《中醫證候辨治規范》[9]中脾腎兩虛證有關內容制定。①主癥：屢孕屢墮(連續自然流產2次或2次以上)；②次癥：平素或孕后下腹墜脹或隱痛，腰酸楚楚，神疲肢倦，面色晦暗無華，納谷不佳，大便溏薄，妊娠后或出現陰道出血;③舌脈：舌質淡，苔薄白，脈沉細或脈沉弱。

1.3 納入標準①符合復發性流產診斷標準；②尿妊娠試驗或血人絨毛膜促性腺激素(HCG)陽性，B超排除異位妊娠；③簽署知情同意書，自愿接受入組治療，并提供追蹤觀察者。

1.4 方法

1.4.1 治療方法對照組：口服地屈孕酮，每次10 mg，每日3次。孕40 d用藥至孕12周或超過既往流產孕周。治療組：口服地屈孕酮基礎上，加服加減安奠二天湯中藥(菟絲子10 g,太子參10 g,炒白術10 g,山藥10 g,桑寄生15 g,川續斷10 g,鹽杜仲10 g,熟地黃10 g,山萸肉10 g，炒白芍10 g，炙甘草5 g)，每日1劑，分早晚2次煎服。孕40 d用藥至孕12周或超過既往流產孕周。

1.4.2 觀察指標妊娠成功率。中醫癥狀評分。血清檢測指標情況(孕40 d、孕60 d各測1次):①血清性激素：E2、P 、HCG值;②血清INF-γ、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-17A、TNF;③婦科盆腔B超。

1.4.3 療效判定標準參照國家中醫藥管理局發布的《中醫病證診斷療效標準》[10]及中華人民共和國衛生部制定發布《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]第3輯的有關內容擬定。妊娠結局療效判定標準：①有效(妊娠成功)：經保胎治療至孕12周或超過既往流產孕周，胎安、血止或減少，伴隨癥狀消失或改善，血性激素均在正常范圍，彩超提示有胎心；②無效(妊娠失敗)：經治療，陰道流血仍不止或改善不明顯，伴隨癥狀無改善甚加劇，血性激素升高緩慢或下降，彩超提示胚胎發育不良或胎停，或發展為難免流產、不全流產、完全流產。中醫證候療效判定標準：根據積分法判定中醫證候總療效：療效指數(n)=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。痊愈：n≥90%；顯效：90%>n≥70%；有效：70%>n≥30%；無效：n<30%。

2 結果

2.1 2組患者治療后療效比較經檢驗，2組療效差異有統計學意義(P<0.05)，表明治療組療效優于對照組。見表1。

表1 2組復發性流產患者療效比較 (例，%)

2.2 2組患者治療前后中醫癥狀積分比較經檢驗，治療組治療后患者中醫癥狀積分較治療前下降明顯(P<0.01)；對照組治療后患者中醫癥狀積分較治療前下降不明顯(P>0.05)。表明治療組優于對照組。見表2。

表2 2組復發性流產患者治療前后中醫癥狀積分比較 (分，

2.3 2組患者治療前后細胞因子水平比較治療后，2組INF-γ、IL-2、IL-17A、TNF值均較治療前下降，2組IL-4、IL-6、IL-10值均較治療前上升，且治療組優于對照組(P<0.05)；表明治療組更能調節Th1/Th2/Th17/Treg平衡。見表3。

表3 2組復發性流產患者治療前后細胞因子水平比較 (例，

2.4 2組患者治療前后性激素比較治療后，2組E2、HCG水平較治療前均明顯升高，治療組與對照組相比差異無統計學意義(P>0.05)。但治療組P水平較對照組明顯升高，而對照組P水平升高差異無統計學意義(P>0.05)，考慮可能是對照組單獨應用地屈孕酮補充的孕激素無法在試劑測量數值中體現。見表4。

2.5 2組患者不良事件記錄比較試驗中未發生不良事件，極少數患者有輕度早孕反應，囑少量多餐后早孕反應能耐受，均堅持試驗，繼續口服保胎藥，所有患者均全部完成試驗。

表4 2組復發性流產患者治療前后性激素比較 (例，

3 討論

復發性流產西醫治療主要有孕激素治療、抗凝治療、免疫治療等，如地屈孕酮調節激素及免疫、阿司匹林抗血小板聚集、低分子肝素抗血栓形成、強的松免疫抑制等，但存在對因治療的局限性、藥物不良作用、療效爭議和分歧等問題。而中醫辨證施治，強調整體觀念和天人合一理念，順應人體生理機能，臨床療效顯著，且中藥不良作用小，體現了獨特的優勢。復發性流產屬于中醫“滑胎”“數墮胎”“屢孕屢墮”范疇，大多醫家認為此病多與脾腎關系密切，并指出補腎健脾為其治療大法[11]。“滑胎”的中醫病機分虛、實2方面，虛者有腎虛、脾虛、氣血虛弱等，實者有血熱、血瘀等，但大多醫家均認為腎不固胎、脾失攝養是滑胎的根本。《素問·評熱病論》曰：“胞脈者，系于腎”，腎為先天之本，提示腎以系胎，腎虛則胞失所系，腎旺則能蔭胎也；《景岳全書》又曰：“凡胎孕不固，無非氣血損傷之病，蓋氣虛則提攝不固，血虛則灌溉不周” ，而脾為后天之本，脾胃為氣血生化之源，提示脾可養胎，脾虛則胎失所養。《女科經綸》曰：“女子腎臟系于胎，是母之正氣，子所系也。若腎氣虧損，便不能固攝胎元”。由此可見，腎精腎氣為胎孕形成及穩固之本，補養腎氣是固攝胎元的主要方法，而腎精腎氣賴后天水谷之精充養，胎兒生長發育亦賴后天水谷之精，孕后由于活動減少，甚至較長時間臥床休息，脾胃運化不健，影響腎精腎氣充盈，所以固健脾胃亦十分重要。古人在治療滑胎者時無不脾腎雙補。《傅青主女科》妊娠腹痛篇亦強調了大補脾腎之法，并創立安奠二天湯以補先后天。考慮滑胎患者反復流產，久病傷腎，腎精腎氣匱乏，秉承腎為先天之本、脾為后天之本的理念，筆者在臨床上對安奠二天湯進行化裁為加減安奠二天湯，從氣血入手，加大補腎之力，在臨床上取得了理想的療效。菟絲無根，賴蔓延草木善吸其精氣以自養，而胎寄母腹，猶如菟絲，如若善汲取母之氣化，自無下墜之虞，此方中以菟絲子為君藥，大補腎氣而蔭胎。太子參、山藥、炒白術健脾養血，益氣生津，能大補脾氣而養胎，為臣藥。桑寄生根不著土，寄生樹上，葉翠子紅，亦善吸自然中氣化之物，猶如胎之寄于母腹中，氣類相感，如《神農本草經》所言能強壯胎氣而安胎；川續斷其節之斷處，皆有筋骨相連，益于胎兒與母體相連，有連屬維系之意，可補腎；杜仲補腎固沖，合桑寄生、川續斷、菟絲子大補腎；熟地黃、山萸肉、炒白芍填精益腎鎮靜子宮而養胎；此六味共為佐藥。炙甘草調和諸藥，且合白芍緩急解痙加強安胎之力，為使藥。全方共奏補腎益精、健脾養血、安胎固胎之功。

現代醫學認為Th1/Th2/Th17/Treg細胞因子均衡是維持正常妊娠所必需的。Th1可分泌白介素-2(IL-2)和γ-干擾素(IFN-γ)等細胞因子，誘發細胞免疫應答，導致組織損傷，從而抑制胚胎著床，影響滋養細胞生長侵襲，阻礙胚胎形成及發育；Th2細胞可分泌IL-4、IL-5、IL-10等細胞因子，介導B淋巴細胞增殖、促進抗體產生、誘發同種免疫耐受作用；Th17細胞分泌IL-17刺激誘導炎性反應；Tregs細胞分泌TGF-β、IL-10和IL-35抑制IL-17的表達及Th17 細胞的分化。Th1型細胞因子不利于維持正常妊娠，而Th2型細胞因子促進正常妊娠的進展，Th17細胞介導的炎癥反應和Treg細胞的免疫調節對復發性流產影響更大，RSA患者Treg細胞對于Th17細胞的抑制力下降。所以，Th1/Th2/Th17/Treg細胞因子失衡會導致妊娠失敗。王革新[12]經研究發現加味安奠二天湯可能通過調節母胎免疫網絡相互應答而達到保胎作用。現代研究亦發現補腎健脾類中藥可以雙向調節Th細胞因子的平衡，改善人體機能狀態、調節機體免疫功能、從而介導母胎界面免疫，改善血液循環、抑制血栓形成以維持妊娠，有效預防復發性流產的發生。如菟絲子含有類雌激素作用的黃酮類物質，能影響滋養細胞的增殖力和凋亡率，也能改變蛻膜和胎盤的病理結構，降低流產發生率[13]。桑寄生能降低血小板聚集，抑制血栓形成，增加子宮胎盤血循環，使蛻膜發育，抑制子宮平滑肌收縮，避免胚胎受到母體的排斥，使胎兒在子宮靜止的環境中生長發育，且桑寄生中含有豐富的Zn、Mg 等人體必需元素，可促進胎兒的生長發育[14]。杜仲對免疫有雙向調節作用，且有鎮靜鎮痛作用，能抑制子宮收縮。川續斷含有松弛子宮的總生物堿，可以改善懷孕子宮的緊張狀態，防止復發性流產的發生[15]。本臨床研究結果也提示加減安奠二天湯能改善復發性流產患者的細胞因子平衡狀態，提高早期妊娠成功率，值得臨床推廣應用。