維生素D、維生素E聯合礦物質復合劑輔助治療多囊卵巢綜合征Meta分析

毛 姍，丁韓夢，張 杰

(1 南陽醫學高等專科學校，河南南陽 473000；2 新鄉醫學院，河南新鄉 453000)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是女性最常見的內分泌代謝性疾病。目前，PCOS的發病機制并不完全明確，可能與遺傳、種族、日常生活和環境等多種復雜因素相關。研究表明，某些脂溶性維生素、礦物質復合劑等營養元素水平可能與PCOS的激素、血糖、血脂代謝、基因有關，有基礎性研究、臨床試驗將維生素D、維生素E、鈣、鎂、鋅、硒、不飽和脂肪酸進行輔助治療，但所得結果并不完全統一，存在較為廣泛的爭議[1-2]。維生素D經過兩次羥化后，維生素D2、維生素D3才具有活性，在調節鈣、磷代謝基礎上，肝臟中25(OH)D羥化酶作用于胰島β細胞，維生素D受體上調能夠增加胰島素受體基因和轉錄，進而減少胰島素抵抗，促進葡萄糖轉運到其它組織，發揮調節血糖的作用機制[3]。Foroozanfard等[4]將維生素D和鈣聯合給予PCOS患者補充8 w，服用后穩態模型評估β細胞功能評分下降幅度較大，對炎癥和氧化應激生物標志物產生顯著的影響。Javed等[5]將補充給PCOS患者維生素D的時間延長至3個月，結果顯示，不僅顯著降低胰島素抵抗水平，而且對肝臟標志物指標也產生有益的影響。在不同維生素D的劑量下，Menichini[6]等研究證明，高劑量維生素D能夠顯著降低空腹血糖、甘油三酯水平，并改善胰島素抵抗和胰島素水平，但對低密度脂蛋白、高密度脂蛋白和總膽固醇水平并無產生影響。Jamiliana等[7]將維生素D和ω-3不飽和脂肪酸聯合進行補充，結果顯示，對患者心理健康參數、血清總睪酮、高敏C反應蛋白(Hs-CRP)、IL-1和VEGF基因表達產生有益的影響，這些基因指標在一定程度上調節PCOS患者胰島素的功能，降低血糖、血脂水平。有研究將維生素E和鎂共同補充12 w后結果顯示，PCOS女性的血清Hs-CRP顯著降低，血漿NO和總抗氧化能力水平顯著增加，炎癥和氧化應激指標在一定程度上可能會減輕多毛癥狀[8]。

1 資料與方法

1.1 納入文獻標準

(1)研究類型：國內外已發表的中、英文RCTs；(2)研究對象：經飲食、運動療法后仍不能控制的患者，符合臨床PCOS診斷標準；(3)干預措施組：維生素D、維生素E聯合礦物質復合劑，對照組為安慰劑；(4)結局指標為血糖(空腹血糖、胰島素抵抗)、血脂(低密度脂蛋白、高密度脂蛋白)。

1.2 排除文獻標準

(1)非中英文的RCTs；(2)2組治療措施不符合納入標準；(3)數據不完整、無明確診斷。

1.3 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、EMbase、Medline、CNKI、萬方、維普數據庫，檢索時限建庫起至2021年9月。檢索按照Cochrane系統評價標準，由研究對象、干預/對照措施和結局指標4部分組成，中文檢索詞為“脂溶性維生素”“礦物質復合劑”“不飽和脂肪酸”“多囊卵巢綜合征”；英文檢索詞“Fat-Soluble Vitamins”“Mineral Complexes”“Polycystic Ovary Syndrome”；為了盡可能全面地收集文獻，還進行手工檢索。按照PICO原則檢索后，由2名研究者分別進行文獻篩選、提取、評估；一般需進行3個步驟，第一步：排除重復的文獻；第二步：初篩文獻進一步閱讀，排除綜述、Meta分析相關文獻；第三步：閱讀全文，進一步排除數據不完整及文獻存在其他方面的問題，導致無法獲取相關數據。如有異議應由小組其他人員再次篩選。根據Cochrane Critical質量評估的7項標準，對文獻的每項指標給出“高風險”“低風險”“不清楚”判定。

1.4 Meta分析

使用 RevMan 5.3軟件對納入數據進行統計分析，在異質性(χ2)檢驗，I2<50%、P>0.10，用固定效應模型；I2≥50%、P<0.10，用隨機效應模型。當I2≥50%存在較大異質性，需進行敏感性分析。敏感性分析是評價連續性變量MD(95%CI)或二分量RR(95%CI)結果是否穩定，若合并量在統一范圍內，則表示有效性結果穩定，不一致表示結果可靠性較差。使用ADDIS軟件通過對比排序，選擇出最佳的用藥組合。

2 結果與分析

2.1 文獻檢索結果

在中英文數據庫共檢索1 270篇文獻，其中英文1 015篇、中文255篇。首先排除重復文章726篇，然后按照已制定的納入與排除標準進行文章的篩選，最終納入7篇[9-15]英文RCTs(圖1)。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入文獻的基本信息

按照已制定好的標準篩選后，共納入7篇文獻(表1)。

表1 納入文獻基本特征

2.3 文獻質量評價

7篇[9-15]文獻嚴格按照Cochrane系統進行質量評價，均采用隨機分組法；納入的研究是否使用雙盲法和分配隱藏情況不詳，未發現選擇性發表和其他偏倚問題，其中1項[9]未按照實驗設計報告所有數據，評為高風險(圖2)。

圖2 文獻偏倚風險評估的總體評價結果

2.4 有效性結果

2.4.1 血糖 總共5篇[10-11，13-15]研究對空腹血糖、胰島素抵抗進行評價，共納入295例，其中觀察組148例、對照組147例。圖3顯示，異質性為I2=0%、P=0.47，使用固定效應模型，觀察組空腹血糖效果優于對照組[MD=-4.61，95%CI(-6.79，-2.42)，P<0.000 1]，差異具有統計學意義。圖4顯示，I2=0%，固定效應模型，與對照組相比，觀察組胰島素抵抗效果優于對照組[MD=-0.34，95%CI(-0.58，-0.11)，P=0.004]，差異具有統計學意義。

圖3 研究納入兩組空腹血糖Meta分析結果森林圖

圖4 研究納入兩組胰島素抵抗Meta分析結果森林圖

2.4.2 血脂 共5項[9-11，13，15]研究對低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)指標進行評價，其中觀察組148例、對照組147例。圖5顯示，I2=32%，固定效應模型，差異具有統計學意義[MD=-7.08，95%CI(13.28，-0.88)，P=0.03]表明觀察組能夠顯著降低LDL-C水平。圖6顯示，I2=0%，使用固定模型。與對照組相比，觀察組HDL-C水平幾乎無變化[MD=-0.30，95%CI(-2.38，1.79)，P=0.78]且差異無統計學意義，觀察組不能升高HDL-C水平。

圖5 研究納入兩組低密度脂蛋白Meta分析結果森林圖

2.5 網狀Meta分析結果

網狀Meta分析納入維生素D、維生素E聯合礦物質vs.維生素D、維生素E聯合不飽和脂肪酸，以此探究維生素D、維生素E與哪一類藥物聯合使用對PCOS輔助治療效果更好。研究的有效性指標：①血糖(空腹血糖、胰島素抵抗)；②血脂(低密度脂蛋白、高密度脂蛋白)。

(1)血糖：總共5篇[10-11，13-15]研究納入空腹血糖、胰島素抵抗指標，其中4篇[10-11，13，15]研究為維生素D、維生素E聯合鈣/鎂藥物、1篇[14]為維生素E+ω-3。首先將2種用藥方式vs.安慰劑，空腹血糖結果顯示，與安慰劑組對比，維生素D、維生素E聯合鎂/鈣[MD=2.60，95%CI(1.91，3.30)]、維生素E+ω-3[MD=3.75，95%CI(3.23，4.27)]均可改善空腹血糖；胰島素抵抗結果顯示，維生素D、維生素E聯合鎂/鈣[MD=0.53，95%CI(0.33，0.74)]、維生素E+ω-3[MD=0.80，95%CI(0.70，0.90)]，可改善胰島素抵抗水平，且均有統計學意義。然后將2種用藥方式進行互相比較，空腹血糖、胰島素抵抗指標分別顯示維生素D、維生素E聯合鎂/鈣vs.維生素E+ω-3[MD=1.07，95%CI(-6.76，6.44)]、[MD=0.24，95%CI(-1.14，1.44)]，2項指標均無統計學意義。根據表2排序結果選出空腹血糖最佳用藥方式概率依次排列順序：維生素E+ω-3> 維生素D、維生素E聯合鎂/鈣；表3展示胰島素抵抗最佳用藥方式網狀排序：維生素D、維生素E聯合鎂/鈣>維生素E+ω-3。

表2 不同用藥方式對空腹血糖網狀概率排序

表3 不同用藥方式對胰島素抵抗網狀概率排序

(2)血脂：共5篇[9-11，13，15]研究納入LDL-C、HDL-C指標，其中4篇[10-11，13，15]為維生素D、維生素E聯合鈣、鎂藥物，1篇[9]為維生素E+ω-3。首先將2種用藥方式vs.安慰劑，LDL-C結果顯示，與安慰劑組對比，維生素D、維生素E聯合鎂/鈣[MD=4.14，95%CI(1.45，6.82)]、維生素E+ω-3[MD=0.80，95%CI(0.70，0.90)]可以降低LDL-C水平；HDL-C結果顯示，維生素D、維生素E聯合鎂/鈣[MD=2.60，95%CI(1.91，3.30)]、維生素E+ω-3[MD=3.75，95%CI(3.23，4.27)]可以改善HDL-C水平，具有統計學意義。然后將2種用藥方式進行互相比較，LDL-C、HDL-C結果分別顯示，維生素D、維生素E聯合鎂/鈣vs.維生素E+ω-3[MD=-3.59，95%CI(-18.62，10.62)]、[MD=1.07，95%CI(-6.76，6.44)]，2種用藥方式在LDL-C、HDL-C方面沒有顯著差異。根據表4網狀Meta排序結果選出LDL-C最佳用藥方式：維生素E+ω-3>維生素D、維生素E聯合鎂/鈣；表5展示HDL-C最佳用藥方式排序為：維生素D、維生素E聯合鎂/鈣>維生素E+ω-3。

表4 不同用藥方式對低密度脂蛋白網狀概率排序

表5 不同用藥方式對高密度脂蛋白網狀概率排序

3 討論與展望

PCOS是較為常見的疾病，發病機制尚不完全明確。據2017年統計數據顯示，PCOS患者在產后患2型糖尿病風險將大幅度增加，需引起高度重視。本研究顯示，在血糖方面，維生素D、維生素E聯合礦物質復合劑組顯著降低空腹血糖、胰島素抵抗，略升高胰島素敏感性水平，與agowska等[16]研究納入的11項RCTs結果保持一致，將維生素D(<4 000 IU/d)作為輔助劑持續給601名PCOS患者補充8 w，結果顯示，維生素D可能會改善空腹血糖、胰島素敏感性和胰島素抵抗水平[17]。在血脂方面，觀察組顯著降低甘油三酸酯、LDL-C水平，但HDL-C水平未得到改善。Luo等[18]給予維生素D進行輔助治療，得出薈萃分析結果顯示，總膽固醇、甘油三酸酯、LDL-C和VLDL-C有統計學改善意義，但不影響HDL-C濃度，與本研究Meta分析結果保持一致。綜合上述結果，維生素D、維生素E聯合礦物質復合劑在血糖、血脂有效性方面能夠輔助治療PCOS。網狀Meta分析結果顯示，空腹血糖、LDL-C水平最佳用藥方式為維生素E+ω-3脂肪酸；胰島素抵抗、HDL-C最佳用藥方式為維生素D、維生素E聯合鎂/鈣。Sepidarkish等[19]薈萃分析表明，維生素E聯合ω-3脂肪酸共同補充劑顯著降低VLDL水平，在總膽固醇、HDL、LDL和甘油三酯方面并沒有顯示任何差異。因此，在臨床中應針對PCOS患者的實際情況選擇與之對應的維生素和礦物質復合劑進行補充輔助治療。

綜上所述，首先研究確定維生素D、維生素E聯合礦物質復合劑對于PCOS患者在血糖、血脂方面具有輔助治療作用，并且能夠調節基因、炎癥、氧化應激指標降低PCOS相關的并發癥，在正常劑量的情況下未發生由藥物引起的不良反應，表明此類藥物的安全性較高，為臨床選擇用藥提供一定循證理論證據，在臨床中可以擴大使用范圍。但研究也存在一定不足，根據目前國內外已發表的文獻，在使用藥物劑量方面并沒有給出明確用藥量，文獻數量少、樣本量小，且均選自國外患者。因此，接下來的任務應該設計大樣本量、納入世界各地的患者以及高質量的RCTs。