血清清蛋白/球蛋白比值聯(lián)合血小板/淋巴細(xì)胞比值預(yù)測食管鱗狀細(xì)胞癌預(yù)后的價值

陳賽華，施民新，樊懌輝，居冠軍，鄭麗云

江蘇省南通市腫瘤醫(yī)院/南通大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胸外科，江蘇南通 226361

食管癌是全球第七大常見的惡性腫瘤，也是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的第六大常見原因，具有惡性程度高、侵襲性強、預(yù)后差等特點[1-3]。最近的統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，臨床Ⅱ～Ⅲ期食管癌患者在接受新輔助化療和根治性手術(shù)切除后的5年總體生存率為10%～30%[4-6]。食管癌主要包括食管鱗狀細(xì)胞癌(ESCC)和食管腺癌兩種組織學(xué)類型，其中ESCC在我國占90%以上。結(jié)合我國食管癌的發(fā)病特點，尋找預(yù)測患者復(fù)發(fā)與預(yù)后的生物標(biāo)志物，以幫助臨床醫(yī)生制訂更有效的個體化治療策略具有極為重要的臨床意義。除了腫瘤最大徑、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等腫瘤生物學(xué)特征外，全身營養(yǎng)免疫狀態(tài)與慢性炎癥反應(yīng)的相互作用在癌癥的進展與轉(zhuǎn)移中也起著至關(guān)重要的作用[7-8]。近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，反映機體炎癥-免疫-營養(yǎng)的血液學(xué)參數(shù)，如中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)、血小板/淋巴細(xì)胞比值(PLR)和單核細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(MLR)等對包括食管癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤的預(yù)后具有潛在的預(yù)測價值[9-14]。此外，作為人類血清中的兩種主要蛋白質(zhì)——清蛋白和球蛋白分別反映了個體的營養(yǎng)狀況與免疫狀態(tài)。相關(guān)研究已表明，血清清蛋白/球蛋白比值(AGR)可以作為宮頸癌[15]、膀胱癌[16]、腎癌[17]、非小細(xì)胞肺癌[18]等惡性腫瘤患者預(yù)后的預(yù)測因子。然而，很少有研究報道AGR在ESCC中的臨床意義。本研究分析了接受手術(shù)治療的ESCC患者的臨床信息與術(shù)前相關(guān)血液學(xué)參數(shù)，旨在探討AGR與其他炎癥、免疫指標(biāo)作為預(yù)測患者預(yù)后標(biāo)志物的價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2014年3月至2017年3月因食管癌于本院接受根治性手術(shù)治療的125例ESCC患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有患者行根治性食管癌R0切除+標(biāo)準(zhǔn)淋巴結(jié)清掃，并經(jīng)術(shù)后組織病理學(xué)檢查證實為ESCC；(2)術(shù)前未行新輔助放療、化療；(3)術(shù)前影像學(xué)檢查證實無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；(4)無其他系統(tǒng)的原發(fā)性惡性腫瘤，無其他可能嚴(yán)重影響血常規(guī)、血生化指標(biāo)檢測的慢性疾病，如自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病、終末期肝病、慢性腎功能不全等。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1) 臨床病理資料、實驗室檢查結(jié)果或隨訪數(shù)據(jù)缺失；(2)術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥或院內(nèi)死亡。納入的研究對象男75例(60.0%)，女50例(40.0%)；平均(62.6±9.6)歲；上段食管癌41例(32.8%)，中段食管癌63例(50.4%)，下段食管癌21例(16.8%)；高、中、低分化癌分別為19例(15.2%)、29例(23.2%)和77例 (61.6%)；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為39.2%(49/125)；根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)第7版病理學(xué)TNM分期標(biāo)準(zhǔn)分期，Ⅰ期16例(12.8%)，Ⅱ期65例(52.0%)，Ⅲ期44例 (35.2%)。所有研究對象均自愿參與本研究，并簽署知情同意書。本研究嚴(yán)格遵守患者隱私保密準(zhǔn)則，并通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查批準(zhǔn)(LW2022008)。

1.2方法 收集所有患者的人口學(xué)資料、臨床及病理特征資料，主要包括年齡、性別、腫瘤位置、組織學(xué)分化程度及TNM分期情況等。收集患者所有實驗室檢查數(shù)據(jù)，包括術(shù)前1周的血常規(guī)及生化指標(biāo)檢測結(jié)果。所有患者術(shù)后根據(jù)病理分期及腫瘤位置，選擇接受45.0～50.4 Gy劑量的放療或以順鉑和5-氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的輔助化療?；颊咝g(shù)后定期至本院門診隨訪，每3～6個月進行血清腫瘤標(biāo)志物檢測及胸、腹、盆腔CT掃描，如發(fā)現(xiàn)疑似腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，需行正電子發(fā)射斷層PET-CT掃描或胃鏡下活檢，以進一步明確診斷?；颊叩碾S訪結(jié)果及術(shù)后生存狀態(tài)通過查閱門診和住院的醫(yī)療記錄，并結(jié)合電話探訪確定。本研究以患者手術(shù)之日為隨訪起點，觀察總體生存期(OS)，即患者手術(shù)之日至術(shù)后因任何原因死亡或末次隨訪的時間總長。

2 結(jié) 果

2.1ROC曲線確定不同血液學(xué)指標(biāo)對ESCC患者預(yù)后的預(yù)測效能 所有研究對象術(shù)前血清清蛋白水平為(38.9±5.4)g/L，球蛋白水平為(28.7± 5.3)g/L，外周血中性粒細(xì)胞計數(shù)為(4.20±1.59)×109/L，淋巴細(xì)胞計數(shù)為(1.66±0.62)×109/L，單核細(xì)胞計數(shù)為0.35(0.23，0.44)×109/L。ROC曲線分析結(jié)果顯示AGR、NLR、PLR和MLR預(yù)測ESCC患者OS的cut-off值分別為1.57、1.93、126.80和0.21，AUC分別為0.653 (95%CI:0.556～0.750)、0.587(95%CI:0.591～0.766)、0.647(95%CI:0.548～0.747)和0.612(95%CI:0.511～0.712)。AGR的AUC明顯大于其他3項指標(biāo)的AUC(P<0.05)。見圖1。

圖1 4項血液學(xué)指標(biāo)預(yù)測ESCC患者OS的ROC曲線

2.2不同血液學(xué)指標(biāo)ESCC患者的生存情況 所有研究對象的中位隨訪時間為24.0個月(13.0～40.0)，中位OS為36.0個月(95%CI：26.4～45.6)。4項血液學(xué)指標(biāo)與ESCC患者預(yù)后關(guān)系的Kaplan-Meier曲線見圖2?；贏GR的cut-off值，將所有ESCC患者分為AGR≤1.57組(52例)與AGR>1.57組(73例)，生存分析表明兩組患者的OS分別為22.0個月(95%CI：14.2～29.8)和43.0個月(95%CI：36.1～49.9)，AGR≤1.57組的OS明顯短于AGR>1.57組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=10.743,P=0.001)，見圖2A?；贜LR的cut-off值，將所有患者分為NLR>1.93組(70例)與NLR≤1.93組(55例)，生存分析表明兩組患者的OS分別為25.0個月(95%CI：13.5～36.5)和45.0個月(95%CI：32.8～57.2)，NLR>1.93組的OS明顯短于NLR≤1.93組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.612,P=0.032)，見圖2B?；赑LR的cut-off值，將所有ESCC患者分為PLR≤126.80組(50例)與PLR>126.80組(75例)，生存分析表明兩組患者的OS分別為43.0個月(95%CI：36.2～49.8)和23.0個月(95%CI：10.9～35.1)，PLR>126.80組的OS明顯短于PLR≤126.80組(χ2=8.983,P=0.003)，見圖2C?；贛LR的cut-off值，將所有ESCC患者分為MLR≤0.21組(58例)與MLR>0.21組(67例)，生存分析表明兩組患者的OS分別為38.0個月(95%CI:20.9～55.1)和29.0個月(95%CI:15.6～42.4)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.369,P=0.124)，見圖2D。

2.3Cox回歸分析ESCC患者OS的預(yù)測因素 單變量、多變量Cox回歸分析結(jié)果顯示，年齡≥60歲、TNM分期為Ⅲ期、AGR≤1.57和PLR>126.80是ESCC患者OS短的獨立預(yù)測因素(P<0.05)。單變量、多變量Cox回歸分析賦值表見表1，單變量、多變量Cox回歸分析結(jié)果見表2、3。

表1 單變量、多變量Cox回歸分析賦值

注： A、B、C、D分別為AGR、NLR、PLR和MLR預(yù)測ESCC患者OS的Kaplan-Meier曲線。

表2 單變量Cox回歸分析ESCC患者OS的預(yù)測因素

表3 多變量Cox回歸分析ESCC患者OS的預(yù)測因素

2.4AGR聯(lián)合PLR對ESCC患者OS的預(yù)測價值 根據(jù)AGR和PLR的cut-off值，設(shè)計了一個AGR聯(lián)合PLR評分(APS評分)。具體計分標(biāo)準(zhǔn)如下：AGR>1.57且PLR≤126.80為 0分；AGR≤1.57且PLR>126.80為1分；AGR≤1.57且PLR>126.80為2分。生存分析證實APS評分越高，ESCC患者預(yù)后越差，0、1、2分組OS分別為49.0個月(95%CI：36.0～60.9)、36.0個月(95%CI：22.1～49.9)和13.0個月(95%CI：9.1～16.9)，組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(0分組與1分組：χ2=4.306,P=0.038；1分組與2分組：χ2=9.717,P=0.002；0分組與2分組：χ2=20.822,P<0.001)。見圖3。

圖3 APS評分預(yù)測ESCC患者OS的Kaplan-Meier曲線

3 討 論

無法準(zhǔn)確預(yù)后分層是目前限制腫瘤個體化治療發(fā)展的主要障礙，尋找簡便、可靠的血液學(xué)標(biāo)志物對于腫瘤患者的臨床決策有著重要的意義。近年來，越來越多反映機體炎癥-免疫-營養(yǎng)狀態(tài)的血液學(xué)指標(biāo)被報道可以預(yù)測食管癌等多種惡性腫瘤患者的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移與長期生存，并展示了一定的臨床應(yīng)用前景[9-10,12-13]。本研究主要探討了AGR、NLR、PLR、MLR這4種血液學(xué)指標(biāo)與ESCC患者預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果表明，術(shù)前AGR和PLR是預(yù)測ESCC患者預(yù)后的有效指標(biāo)，二者聯(lián)合能夠進一步分層分析ESCC患者的預(yù)后。

ROC曲線分析結(jié)果顯示，與NLR、PLR和MLR相比，AGR具有更大的AUC，提示其在預(yù)測ESCC患者預(yù)后方面優(yōu)于其他3項指標(biāo)。AGR結(jié)合了患者血清清蛋白與球蛋白水平，是一項綜合評估機體全身炎癥-免疫-營養(yǎng)狀態(tài)的代表性指標(biāo)。血清清蛋白由肝臟合成，被廣泛用于機體營養(yǎng)狀況與營養(yǎng)消耗的評價，與惡性腫瘤患者的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及不良預(yù)后關(guān)系密切[20-21]。此外，有研究結(jié)果表明，血清清蛋白還可以通過調(diào)控白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF)等炎癥因子參與機體的炎癥反應(yīng)[22]。相比之下，血清球蛋白則包含了免疫球蛋白、補體、急性時相反應(yīng)蛋白和細(xì)胞因子等多種蛋白質(zhì)，它們在機體炎癥與免疫反應(yīng)中具有極為重要的作用[23-24]。血清球蛋白水平升高可以被認(rèn)為是機體慢性炎癥反應(yīng)的標(biāo)志，反映了各種炎癥細(xì)胞因子的積累情況。與其他血液學(xué)指標(biāo)相比，AGR更加全面地體現(xiàn)了腫瘤患者的全身炎癥反應(yīng)與免疫營養(yǎng)狀況，因此，AGR或許可作為評估腫瘤患者預(yù)后更為有效、可靠的預(yù)測指標(biāo)。目前，已有多項研究證實了AGR對肝細(xì)胞癌、胃癌、肺癌等患者預(yù)后的預(yù)測價值[25-27]。MIURA等[28]以1.40作為AGR的cut-off值，分析了術(shù)前AGR對尿路上皮癌患者預(yù)后的預(yù)測價值，結(jié)果顯示AGR降低與進展期腫瘤及不良臨床結(jié)局有關(guān)，是患者術(shù)后復(fù)發(fā)與長期生存的獨立預(yù)測因素。ATSUMI等[29]報道了AGR在105例接受根治性手術(shù)切除的Ⅰ～Ⅲ期ESCC患者中的預(yù)測作用，基于確定的cut-off值將所有患者分為AGR≤1.48組和AGR>1.48組，發(fā)現(xiàn)兩組患者的術(shù)后并發(fā)癥總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但AGR≤1.48組的5年OS與無復(fù)發(fā)生存期(RFS)均明顯短于AGR>1.48組。盡管AGR的cut-off值有所不同，但本研究進一步證實了之前的發(fā)現(xiàn)，表明術(shù)前低AGR預(yù)示著ESCC患者預(yù)后不良。

PLR作為一項可靠的血液學(xué)指標(biāo)，其在ESCC患者腫瘤進展與預(yù)后預(yù)測中的作用已被證實。既往研究結(jié)果近乎一致地顯示術(shù)前血清PLR升高與ESCC患者術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及不良預(yù)后有關(guān)[12,30-32]。本研究通過ROC曲線發(fā)現(xiàn)，PLR對ESCC患者OS的預(yù)測價值僅次于AGR，Kaplan-Meier曲線進一步證實根據(jù)確定的PLR cut-off值，能夠較好地區(qū)分不同患者的預(yù)后。基于以上這些結(jié)果，本研究也嘗試探索了AGR聯(lián)合PLR對ESCC患者OS的預(yù)測價值。結(jié)果表明，二者聯(lián)合檢測進一步提高了對ESCC患者OS的預(yù)測效能，為患者提供了更為精確的預(yù)后分層。

綜上所述，術(shù)前AGR和PLR是預(yù)測ESCC患者預(yù)后的可靠血液學(xué)指標(biāo)，二者聯(lián)合可以更為準(zhǔn)確地識別預(yù)后不良患者，有望成為有臨床應(yīng)用前景的預(yù)后指標(biāo)。