血清BUN、S-100B蛋白、MBP水平與維持性血液透析患者透析失衡綜合征發生風險間的關系及預測價值

鄭金花，韋澤豐，王自強

海南醫學院第一附屬醫院腎內科，海南海口 570102

維持性血液透析(MHD)是目前臨床治療終末期腎病的重要方法，可有效清除體內毒素，減輕患者癥狀，延長患者生存時間，但同時亦會引發相關并發癥，如透析失衡綜合征(DDS)[1-2]。DDS的概念由國外學者在1962年首次提出，是一種以腦水腫為主要特征的神經系統功能障礙，多在透析過程中或透析后短時間內發病。輕度DDS患者通常有惡心、頭痛、方向障礙、視力模糊、煩躁不安、撲翼樣震顫等癥狀，24 h后可自行消失，但嚴重者會出現心律失常、昏迷、癲癇等，甚至國外陸續有報道因DDS而發生腦死亡的病例[3-5]。由此可見，DDS是一種不容忽視的急性并發癥，探尋預測DDS發生的相關因素成為臨床研究的重要課題。血清尿素氮(BUN)水平異常高表達會導致透析過程中BUN下降速度增快，形成尿素逆滲透效應，誘發腦水腫[6]。S-100B蛋白為神經膠質細胞的標志蛋白，髓磷脂堿性蛋白(MBP)是神經鞘膜組織上的糖蛋白，二者均是目前臨床評估神經系統功能的重要標志物[7]，但在MHD患者中的表達及對DDS的風險預測價值鮮有相關報道。基于此，本研究以MHD患者為研究對象，分析BUN、S-100B蛋白、MBP與DDS的關系，并構建風險預測模型，旨在為臨床防治措施的制訂提供指導，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年1月至2021年7月MHD患者110例為研究對象。納入標準：(1)均接受血液透析≥3個月；(2)病情穩定，入組前無急性并發癥。排除標準：(1)合并藥物性腦病；(2)合并腦卒中；(3)合并硬腦膜下血腫；(4)合并尿毒癥腦病；(5)合并惡性腫瘤；(6)合并嚴重感染性疾病；(7)合并肝性腦病；(8)需腹膜透析。采用隨機抽樣法按7∶3比例分為訓練組(77例)和測試組(33例)。訓練組男47例，女30例；年齡45～72歲，平均(57.51±4.91)歲；體質量指數為17.1～27.5 kg/m2，平均(22.99±1.92)kg/m2；小學及以下文化水平13例，初中文化水平24例，高中或中專文化水平33例，大專及以上文化水平7例；原發疾病包括慢性腎小球腎炎32例，慢性間質性腎病21例，糖尿病腎病17例，其他7例。測試組男20例，女13例；年齡45～75歲，平均(58.31±5.02)歲；體質量指數為17.1～27.8 kg/m2；平均(22.58±2.01)kg/m2；小學及以下文化水平6例，初中文化水平10例，高中或中專文化水平14例，大專及以上文化水平3例；原發疾病包括慢性腎小球腎炎15例，慢性間質性腎病9例，糖尿病腎病7例，其他2例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1檢測方法 透析前取外周血3 mL，離心10 min，離心半徑為10 cm，轉速為3 500 r/min，分離取血清。采用邁瑞全自動生化分析儀BS800及配套試劑盒測定BUN，采用邁瑞全自動酶標儀MR-96A及配套試劑盒測定S-100B蛋白、MBP。

1.2.2DDS判斷方法 患者透析期間或透析結束后12 h內出現惡心、頭痛、方向障礙、視力模糊、煩躁不安、撲翼樣震顫等，停止或減慢透析，對癥治療后消失，若出現癲癇或昏迷則需經頭顱CT檢查排除腦出血等。透析結束及透析結束后12 h均行MRI、腦電圖檢查確認是否出現腦部損傷。

1.3觀察指標 (1)統計訓練組DDS發生率，比較發生DDS和未發生DDS的MHD患者一般資料及BUN、S-100B蛋白、MBP水平。(2)對相關因素進行多重共線性檢驗。(3)采用多因素Logistic回歸分析BUN、S-100B蛋白、MBP與MHD患者發生DDS的關系。(4)建立風險預測模型，分析BUN、S-100B蛋白、MBP預測MHD患者發生DDS的風險。(5)采用測試組患者BUN、S-100B蛋白、MBP水平進行風險模型的組外驗證。

2 結 果

2.1MHD患者發生DDS的單因素分析 訓練組77例患者中12例發生DDS，發生率為15.58%。發生DDS與未發生DDS的MHD患者性別、體質量指數、文化水平、原發疾病、透析齡、血液透析濾過比例、血液灌流比例、透析器通量、血管通路類型，以及血壓、血鉀、血鈉、血鈣、血磷水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)，DDS患者年齡、每周透析次數大于/多于未發生DDS患者，BUN、S-100B蛋白、MBP水平高于未發生DDS患者，血清清蛋白、血紅蛋白水平低于未發生DDS患者，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 MHD患者發生DDS的單因素分析或n(%)]

2.2相關因素的多重共線性檢驗 將表1中差異有統計學意義的因素(年齡、每周透析次數、血清清蛋白、血紅蛋白、BUN、S-100B蛋白、MBP)進行多重共線性檢驗，發現7個因素容差在0.454～0.673，VIF在1.485～2.205，多重共線可能性低。見表2。

表2 相關因素的多重共線性檢驗

2.3MHD患者發生DDS的多因素Logistic回歸分析 以是否發生DDS為因變量，以年齡、每周透析次數、血清清蛋白、血紅蛋白、BUN、S-100B蛋白、MBP為自變量，具體賦值見表3。對訓練組77例患者的多因素Logistic回歸分析顯示，最后進入Logistic模型的3個因素分別為BUN、S-100B蛋白、MBP，三者水平升高均會增加DDS發生風險(P<0.05)。見表4。

表3 變量賦值情況

表4 MHD患者發生DDS的多因素Logistic回歸分析

2.4BUN、S-100B蛋白、MBP對MHD患者DDS發生風險的預測價值 根據DDS患者的BUN、S-100B蛋白、MBP檢測結果繪制ROC曲線，發現三者預測DDS的AUC分別為0.709、0.711、0.679。根據多因素Logistic回歸系數及常數項構建預測MHD患者DDS發生風險的模型：P=1/(1+e-Y)，Y=—13.624+1.236×XBUN+1.331×XS-100B蛋白+1.545×XMBP，P為發生概率，Y為預測指數。經Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗顯示，χ2=4.326，df=7，P=0.725，表明該模型擬合度良好。依照風險模型計算訓練組患者P值，繪制ROC曲線，計算三者聯合預測的Youden指數，Youden指數最大為0.613，對應P的cut-off值為0.123，三者聯合預測AUC最大，為0.853，具有較高的預測效能。見圖1、表5。

2.5預測效能的評價 根據風險模型計算出測試組患者P值，預測患者DDS發生風險，P≥0.123預測為發生DDS，P<0.123預測為不發生DDS。與實際發生情況進行比較，結果顯示，預測靈敏度為80.00%(4/5)，特異度為78.57%(22/28)，準確率為78.78%(26/33)。見表6。

圖1 BUN、S-100B蛋白、MBP預測MHD患者DDS發生風險的ROC曲線

表5 BUN、S-100B蛋白、MBP對MHD患者DDS發生風險的預測價值

表6 測試組預測結果與實際結果比較(n)

3 討 論

目前尚無DDS的精確流行病學定義，可能與其臨床表現范圍廣、報道不足有關，臨床也鮮有關于DDS時間分布、危險因素等方面的研究報道。國外一項關于DDS患兒的系統評價研究通過對48項研究進行分析，發現MHD患兒的DDS發生率高達74.3%，以惡心(25.2%)、頭痛(24.8%)、嘔吐(23.9%)為常見癥狀，嚴重的癥狀也占一定比例，如意識障礙(8.8%)、癲癇(4.9%)、精神錯亂(4.4%)[8]。本研究統計訓練組患者DDS發生率為15.58%，遠低于上述報道，但該發生率高于麥林發等[9]報道的數據(不足10%)，考慮與研究對象、透析方式及透析頻率等因素有關。

血液透析過程中肌酐、BUN等代謝產物快速下降，但由于血腦屏障的限制，腦組織中代謝產物降低緩慢，而BUN跨越血腦屏障的能力有限，血液與腦脊液間形成滲透梯度差，導致水分進入腦組織，誘發腦水腫，從而出現DDS相關癥狀[10]。早在1964年，國外學者KENNEDY在血液透析的動物模型中觀察到腦脊液BUN水平與血清中BUN水平相比，明顯升高，證實了BUN水平梯度的存在[11]。同年PETERSON等[12]在一項報道中指出，血液透析患者神經功能惡化與BUN水平的降低是一致的。同時也有研究報道顯示，出現腦死亡、癲癇等嚴重DDS的患者BUN清除率超過70%[13-14]。以上研究均表明BUN清除過快是誘發DDS的重要因素。本研究結果顯示，發生DDS患者BUN水平高于未發生DDS患者，MHD患者透析前BUN水平過高會導致透析過程中BUN下降更明顯，更易出現DDS，與上述研究結果相符，或可用于DDS的風險預測。

正常情況下，S-100B蛋白在中樞神經系統、周圍神經系統的星型角質細胞中分布水平較高，有助于調節軸索生長、神經分化、鈣平衡等。當腦部出現急性損傷時，膠質細胞的細胞膜受損，S-100B蛋白釋放至腦脊液，并經血腦屏障進入循環血[15]。大鼠模型顯示，誘導腦出血后6 h血清S-100B蛋白水平與腦水腫形成及血腫最大范圍密切相關[16]。MBP約占髓鞘蛋白的30%，會影響神經元電沖動傳遞過程[17]。當神經髓鞘結構或功能遭到破壞時，出現神經細胞壞死、吸收，細胞鞘膜分解，糖蛋白釋放增多，MBP表達升高。ZHU等[18]對腦出血大鼠實施電針治療后，血清中S-100B蛋白、MBP水平降低，血腫明顯吸收，神經功能和腦損傷明顯改善，也顯示了二者與腦損傷的關系。透析可迅速糾正酸中毒，促使血紅蛋白對氧的親和力增加，從而使腦組織處于缺氧狀態，血腦屏障通透性增加，S-100B蛋白及MBP更易釋放入血。本研究結果發現，與未發生DDS患者相比，發生DDS患者S-100B蛋白、MBP水平上調。血液透析患者體內BUN、膽胺、肌酐、甲狀旁腺激素等多種毒素蓄積，致使神經遞質釋放紊亂。而S-100B蛋白、MBP水平較高可調控血腦屏障，促使神經元細胞外鈉、鉀水平失衡，降低神經元細胞興奮閾，同時會刺激白細胞介素-6、白細胞介素-1β、腫瘤壞死因子-α等促炎細胞因子上調，激活免疫應答，導致中樞神經系統興奮與抑制失衡，提高DDS易感性[19]。

DDS的發生是多因素作用的結果，本研究發生DDS患者年齡、每周透析次數、血清清蛋白、血紅蛋白與未發生DDS患者比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，分析其原因在于老年患者體內血管活性因子減少，而多次血液透析會加重血管內膜損傷，血清清蛋白及血紅蛋白不足會導致血管阻力增加，腦組織血供受到影響，易出現神經系統癥狀[20]。但上述因素未能進入Logistic模型，可能與其代表性不足有關。而進入Logistic模型的因素包括BUN、S-100B蛋白、MBP，其水平升高均會增加DDS發生風險。由此推測BUN、S-100B蛋白、MBP可作為DDS風險預測指標。進一步構建DDS風險預測模型，繪制ROC曲線，結果發現BUN、S-100B蛋白、MBP聯合預測DDS的AUC為0.853，組外驗證顯示風險模型預測靈敏度、特異度、準確率分別為80.00%、78.57%、78.78%，具有良好的預測價值，上述推測得到證實。但本研究測試組預測結果與實際結果存在一定偏倚，可能與樣本量較小有關，仍需后期擴大樣本量進一步探討。

綜上所述，MHD患者血清BUN、S-100B蛋白、MBP水平升高會增加DDS發生風險。基于BUN、S-100B蛋白、MBP水平構建預測模型有助于判斷DDS風險，指導臨床及早制訂防治措施。