間歇性禁食對代謝相關脂肪性肝病的研究進展

楊京輝，張彥亮（通信作者）

（1南京中醫(yī)藥大學 江蘇 南京 210046）

（2南京市中醫(yī)院感染疾病科 江蘇 南京 210001）

2020年10月亞太肝病學會指南中將非酒精性脂肪性肝病更名為代謝相關性脂肪性肝病（metabolicassociated fatty liver disease,MAFLD）,指南中對脂肪肝提出了新的診斷標準，即在血液生物標志物檢查、影像學或肝活檢組織學提示存在脂肪肝基礎上，滿足以下3項條件之一：超重/肥胖、2型糖尿病、代謝功能障礙。現代社會經濟技術持續(xù)發(fā)展，人們生活水平及條件較以往得到了巨大的提升及改善，腦力勞動代替了體力勞動，飲食結構趨于多樣化、精細化，以谷物蔬果占比減少、肉類及精加工類食物攝入量占比明顯上升為社會主流特征，高糖分及高脂肪帶來的能量攝入遠超機體消耗量，如此能量過剩造成了肥胖、MAFLD的發(fā)病及相關慢性代謝性疾病的流行。近年來，相關文獻研究及國內外指南指出減重和改變生活方式可以減少肝臟脂肪含量，逆轉脂肪性肝炎和肝纖維化程度，并呈劑量依賴方式提高MAFLD患者的生活質量。間歇性斷食即正常進食和能量限制進食（或完全禁食）交替進行，其與節(jié)食的區(qū)別在于一個是間歇性地控制食物攝入，一個是持續(xù)性地不進食或僅少量進食，間歇性禁食以不用完全處于饑餓狀態(tài)獲得了普通大眾的接受。以能量限制進食的周期及方式分類，目前常見的方法分為以下4種：完全性禁食膳食模式（PF）、輕斷食膳食模式（IF）、隔日斷食膳食模式（ADF）、時限性斷食膳食模式（TRF）。本文聚焦近年關注點最高的間歇性禁食新飲食療法在MAFLD治療中的臨床研究進展，為臨床指導患者改變個人飲食習慣、治療、治愈甚至預防MAFLD，獲得長久而持續(xù)的獲益提供思路。現綜述如下。

1.PF

PF是在有限的時間內（以1周或更長的有限時間為1個療程），在專門的醫(yī)務人員密切監(jiān)管及指導下，除了適量飲水、進食少量蔬菜汁、果汁或蜂蜜水外，禁止攝入其他一切固體食物，每日總熱量攝入不超過500 kcal的一種飲食療法。該方案的主要流程分為緩沖期、禁食期（57 d）和恢復期（13 d）3個階段，由開始12 d每天只攝入1.5 kg水果，接著連續(xù)57 d每日僅飲水3 000 mL，最后13 d逐步由軟爛流質飲食逐步恢復正常飲食為一整個飲食周期，禁食期間要求配合適量運動。該方法能夠快速使超重患者體重得到明顯的減輕，同時禁食療法可使血壓穩(wěn)定性獲益、減少超重患者肝臟脂肪含量和降低甘油三酯、促進血液循環(huán)及改善和增強全身組織血氧供應、緩解風濕類患者疼痛感、改善和增強全身組織血氧供應、增加人類胰島素介導的葡萄糖攝取率等作用，對于降低心腦血管風險、調節(jié)糖脂代謝水平等有長期獲益。但相對而言因其禁食要求嚴格、攝入量需明顯控制，患者依從性較差，不良反應比較多，部分患者易出現乏力、腹脹、口苦、泛酸、心律失常（各種類型早搏、房顫，甚至室顫）、再喂養(yǎng)綜合征，甚至威尼克腦病等不適癥狀，需在專業(yè)人員指導及監(jiān)督下進行，不作為日常生活中長期遵循的飲食習慣推薦。在此基礎上臨床提出了新型中醫(yī)禁食療法，是一種PF與傳統(tǒng)中醫(yī)藥結合的新型綜合療法，其在完全禁食療法操作基礎上根據患者癥狀及體質辨析加以中藥湯劑改善患者癥狀，運動形式上提供患者太極拳、五禽戲、八段錦等輕中等強度的中醫(yī)傳統(tǒng)運動方式以供選擇，大大提高了患者的依從性及可耐受性，一定程度上減輕了患者的不適癥狀，但因其針對個體定制中藥湯劑，某些程度上限制了推廣及大數據臨床試驗的開展，有效性、安全性及可操作性有待進一步臨床實驗研究。

2.IF

IF是我國超重/肥胖醫(yī)學營養(yǎng)治療專家共識中推薦的“5+2”模式，即1周中選5 d正常進食，其他非連續(xù)的2 d按照女性約500 kcal/d、男性約600 kcal/d進行飲食。有臨床研究表明輕斷食可以在相對較短的時間內（1～3個月）幫助代謝相關脂肪性肝病患者快速減重和改善血脂異常,有益于改善糖代謝及降低心血管疾病發(fā)生風險，如降低血液葡萄糖濃度、降低心率或血壓。此外，輕斷食可以減輕肝脂肪變性和炎癥，但系統(tǒng)化而言肝臟炎癥及纖維化評分的改善尚不明確。然而在某些人群研究中，“5+2”IF與持續(xù)卡路里限制相比未見明顯優(yōu)勢，2018年JAMA NETWORK上一項研究比較顯示，2型糖尿病患者分別采取“5+2”IF及持續(xù)卡路里限制，研究結束后并沒有發(fā)現IF在血糖控制上的優(yōu)勢，甚至于效果次于卡路里限制組別。但IF要求間歇性飲食熱量控制，總能量限制程度較低，相對于PF及持續(xù)能量限制而言，患者依從性更佳、不良反應報道事件發(fā)生率更低，在日常生活中可操作性更強，可以作為MAFLD患者控制體重的一種嘗試。

3.ADF

ADF指1 d正常進食（要求不超過基礎代謝所需能量的150%）與1 d完全禁食（或者限能量攝入進食，通常攝入基礎代謝所需的20%～25%）間隔進行的飲食模式。大部分情況下ADF能有效降低肥胖患者的體重、體脂含量以及血脂水平，減少血清小顆粒LDL含量和糖基化終產物es R AGE的形成。而ADF在對血糖和血清胰島素水平的影響上，有些研究發(fā)現ADF能降低血糖和血清胰島素濃度，有些則發(fā)現對血糖無影響，原因可能與血糖測定的時間點有關。2018年度JAMA Internal Medicine上一項研究顯示肥胖且健康的成年人遵守ADF在減重及改善心功能指標方面與限制卡路里膳食沒有顯示出明顯優(yōu)勢。同時另一項臨床研究表明與持續(xù)能量限制相比，ADF減重效果也沒有呈現出明顯的優(yōu)勢，二者對體重、體脂、去脂體重、血脂、血糖的影響也沒有明顯差別，但在研究期間減輕同樣的體重基礎上，研究人員觀察到限制卡路里組體重下降完全是由于身體脂肪含量的減少，相比之下ADF組在非禁食日攝入食物量高于正常進食量50%，且體重下降一半來源于脂肪減少，另一半減少的是肌肉含量。這說明ADF減重效果不如持續(xù)卡路里限制，甚至會導致肌肉含量的減少。這也意味著雖然ADF在依從性及可實施性更佳，但是目前無法證明其對于健康管理的優(yōu)越性，有待于進一步的持續(xù)有效的臨床研究。

4.TRF

TRF指的是受試者每天三餐進食時間控制在6～8 h，其他時間則不再攝入食物，飲水不限。目前臨床研究數據不足，較多為動物實驗研究。在嚙齒類動物研究中表明TRF往往能有效降低實驗動物的體重、體脂、血糖，有效改善胰島素抵抗。臨床研究證實TRF能夠顯著改善代謝綜合征患者的體重和血脂水平。對于禁食階段時限選擇上，Stote等及LeCheminant等學者各自研究中選取體重正常的中年男性分別在每天16:00～20:00及6:00～19:00進食，其余時間段不再攝取食物，研究時限結束后與之前每天3餐正常進食狀態(tài)相比，體重、體脂和總膽固醇水平均有明顯下降，但甘油三酯、高低密度脂蛋白則上升，且患者明顯感覺饑餓，在研究期間依從性不佳。Chowdhury等則選取肥胖患者要求晚餐后至次日午餐禁食，一天保持兩餐攝入，2周后與正常進食狀態(tài)相比患者體重未及顯著差異。張惠杰及其團隊對139名肥胖患者進行了長達1年的飲食干預及隨訪，發(fā)現在限制攝入熱量為正常熱量75%的同時，控制進食時間在8:00～16:00，平均體重可降低8 kg；而僅僅限制熱量攝入，體重降低6.3 kg。兩組在隨訪12個月后，腰圍（-8.8 vs.-7.6 cm）、體脂率（-4.3% vs.-3.0%）、BMI（-2.9 vs.-2.3 kg/m）、腹 部 內 臟 脂 肪 面 積（-32.9 vs.-31.3 cm）等肥胖相關指標都顯著減少，但兩組減重效果差異無統(tǒng)計學意義（＞0.05），在心血管危險因素方面兩組的空腹血糖、餐后2 h血糖水平、高密度脂蛋白膽固醇水平等降低，提示2種方案都可降低體重及心血管危險性指標的水平。總的來說，TRF對于不同人群減重效果存在差異，不同限食時間段可能差異不明顯，且與單純限制熱量攝入方式無顯著差異。但因缺乏更大樣本、不同組別的臨床研究數據，目前研究結論尚不能得出與其他禁食飲食模式臨床效果差異性。到目前為止，也沒有足夠有力的臨床數據表明在減肥過程中限時飲食會給人體帶來不良反應及危害。

5.小結

近年來，人們越來越意識到精細化飲食及現代飲食結構的弊端及危害，開始有意識地進行自我調整，通過飲食控制減重、糾正代謝紊亂、預防相關疾病發(fā)生的方法日新月異，以調整膳食結構、不同膳食能量攝入比例及間隔期為主，衍生出無數種飲食療法。這些膳食方法針對不同需求人群而定，但均需要臨床醫(yī)師及營養(yǎng)師的專業(yè)指導和患者本人的密切配合方能提高其有效性、安全性及可操作性。在臨床研究中有較多研究數據支持間歇性禁食有利于形成健康的生活習慣，其中以更為安全、可操作的輕斷食為著，對有效控制MAFLD的疾病進程及預后有重要意義，但仍需結合多方面臨床研究調整和細化私人定制化的飲食方案。借鑒相關飲食方式，總體上建議減少含糖飲料，減少飽和脂肪酸和反式脂肪酸的攝入，增加膳食纖維或者均衡限制熱量攝入，有助于建立健康的生活習慣和健康飲食理念，對于有效控制MAFLD療效具有重要意義。