甲狀腺髓樣癌與甲狀腺乳頭狀癌的臨床特征與治療

肖富亮

（山東大學齊魯醫學院 山東 濟南 250000）

近年來，隨著高分辨率超聲的普及及民眾查體意識的提高，越來越多的甲狀腺結節被檢查出來，其中不乏惡性結節。在所有甲狀腺癌中，90%以上為甲狀腺乳頭狀癌（PTC），而甲狀腺髓樣癌（MTC）發病率低，約占所有甲狀腺癌的1%～2%。盡管MTC存在獨特的臨床特征，但由于我國不同等級的醫院醫療水平相差大，不同地域和文化程度的專科醫生對MTC的認知差異顯著，因此，MTC的漏診、誤診與不規范治療依然存在，且容易與PTC混淆。MTC惡性程度較PTC高，更容易早期出現淋巴結轉移，因此二者鑒別尤其重要。MTC是起源于甲狀腺濾泡旁細胞（C細胞）的惡性腫瘤，因此有學者認為MTC本質上并非單純甲狀腺癌，而也是神經內分泌腫瘤，因為C細胞具有合成和分泌降鈣素及其相關產物的功能。MTC與PTC在診斷、分型、治療、預后及隨訪等多個方面均有差異，本文將就此差異進行綜述，以期幫助指導鑒別MTC與PTC。

1.MTC與PTC的分型

20世紀初，Jacquet首先簡單描述了這種甲狀腺腫瘤，直到50年后，哈扎德等人才將其命名為MTC并進行了明確的組織學描述。隨后的諸多研究使得MTC越來越多的獨特臨床特征得以發現：MTC起源于甲狀腺的濾泡旁C細胞，C細胞能分泌降鈣素（calcitonin,CTN），該腫瘤是散發性或遺傳性的，幾乎所有的遺傳性MTC都伴有RET基因的突變，50%的散發性MTC有該基因突變。

按照疾病的遺傳特征，2015ATA指南將MTC分為遺傳性和散發性2大類，遺傳性MTC又可分為多發性內分泌腺瘤2A（MEN2A）和多發性內分泌腺瘤2B（MEN2B）。散發性MTC發病率較高，占發病總數的75%～80%。MEN2A以經典型最為常見，常并發嗜鉻細胞瘤（pheochromocytoma,PHEO）和（或）甲狀旁腺功能亢進（hyperparathyroidism,HPTH）。MEN2B的特點是多并發黏膜多發性神經瘤，約一半的患者還可伴有PHEO，但一般不伴有HPTH，此種惡性程度最高，早期即能發生淋巴結轉移，甚至遠處轉移。

因此，甲狀腺結節若經組織學證實為MTC，患者應直接對血液內細胞進行DNA分析，以檢測RET突變的存在。如果是遺傳性MTC，則應篩查PHEO和HPTH。與MTC相比，PTC更加常見，且具有惰性生物學行為。2017年世界衛生組織（World Health Organization,WHO）發布的新版甲狀腺腫瘤分類中，甲狀腺乳頭狀癌的分型多達10余種，但其中仍以經典型較為常見。除經典型外，微小型與濾泡型甲狀腺乳頭狀癌相對常見，包裹型、彌漫硬化型和高細胞型相對少見，而其他亞型比較少見甚至罕見。

2.MTC與PTC的轉移與預后

散發性MTC通常發生在40～60歲，遺傳性MTC患者發病年齡較小，常伴有PHEO和HPTH，且早期即易發生淋巴結轉移，甚至遠處轉移。MTC較DTC患者更易出現遠處轉移，常見轉移部位為肺、骨、腦、肝，當MTC患者可觸及明顯甲狀腺結節時，已有70%患者有頸部轉移，10%有遠處轉移。有文章研究，只有確診年齡和疾病分期是MTC的獨立預后因素。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期MTC患者的10年生存率分別為100%、93%、71%和21%。

與MTC相比，PTC有著明顯的生物學惰性。PTC可發生區域淋巴轉移，Ⅵ區為最常見轉移部位，隨后依次為頸Ⅲ、Ⅳ、Ⅱ、Ⅴ區，而出現遠處器官轉移的可能性低。有文獻統計，PTC患者10年生存率為86%～99%，其生存率受性別、年齡、腫瘤大小、侵犯程度及分期影響。

3.MTC獨特的生物標記物檢測

MTC能分泌降鈣素（CTN），因此，CTN的檢測在MTC的診斷、指導手術范圍及隨訪中有很大的意義。而PTC則沒有內分泌功能，無特殊的血清標志物。

3.1 CTN

CTN是有甲狀腺C細胞編碼基因調控的多肽激素，因此在MTC患者中特征性地表達。CTN的含量與C細胞的數量密切相關，血清CTN水平與MTC癌灶大小呈正相關，即血清CTN值越高，癌灶可能越大，腫瘤侵犯頸部淋巴結和發生遠處轉移的概率越大。2015ATA指南中也表示，血清CTN測定與FNA結果相比，具有更高的診斷敏感性和特異性。可疑MTC結節FNA沖洗液的CTN測量可能會顯著提高測試的靈敏度。此外，CTN水平對判斷MTC病灶是否清除有指導意義。

3.2 癌胚抗原

除CTN外，C細胞也能分泌癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）。因此，MTC患者的CEA水平也會升高。盡管CEA的敏感度較高，但其特異性不強，無法作為篩查的指標，但已診斷為MTC，血清CTN和CEA濃度則可作為診斷和隨訪指標。CEA升高程度與腫瘤侵犯、淋巴結轉移和遠處轉移呈正相關，且可作為術后監測腫瘤復發指標。

3.3 RET基因突變檢測

如前所述，幾乎所有的遺傳性MTC都伴有RET基因的突變，50%的散發性MTC有該基因突變。因此，RET基因突變檢測對MTC的診斷具有重要意義。此外，有研究表明，RET基因突變檢測對指導MTC的治療也有重要作用。

4.輔助檢查

4.1 頸部超聲檢查

高分辨率超聲的發展使其成為甲狀腺疾病最有效的檢查方法之一，在評估結節性質、引導細針穿刺、定性頸部淋巴結等方面發揮重要作用。超聲下MTC與PTC在結節與轉移性淋巴結的聲像圖特征上類似，但MTC與PTC相比，多呈圓形或橢圓形，邊界清晰，位于中上極，容易與甲狀腺良性結節相混淆。

4.2 CT及MRI檢查

由于甲狀腺組織與周圍密度有明顯差別，因此CT平掃即可顯示甲狀腺，注射對比劑后，顯像更加良好。CT對評價PTC及MTC的范圍、與周圍組織的關系及診斷淋巴結轉移有重要價值。由于MTC較PTC更易侵入上縱隔或出現縱隔淋巴結轉移，且可出現遠處轉移，故CT對MTC病變范圍判斷有重要意義，尤其是對肺部轉移灶的識別。然而，CT分辨率較超聲低，對于直徑較小的結節觀察欠佳。現階段，甲狀腺的MRI不如超聲及CT普及，然而在MTC中，MRI可有效判斷肝臟及骨轉移灶。

4.3 細針穿刺活檢

甲狀腺結節細針穿刺活檢（FNA）是診斷甲狀腺結節的一種安全有效的方法。盡管MTC與PTC在組織病理學形態、免疫組化及剛果紅染色上有不同的表現，但是MTC的組織學及細胞學的形態特征均較復雜，因此FNA初診MTC的敏感性遠不如PTC。當組織學分析不確定或顯示出MTC的特征時，應測量FNA沖洗液中的CTN及CEA等標志物的水平，以幫助區分MTC與PTC。

4.4 核醫學顯像

已有許多研究表明，Tc-MDP骨顯像、F-FDG、PET-CT和F-DOPA等核醫學顯像在MTC的診斷及病情評估中有重要作用，但由于這些檢測靈敏度不甚令人滿意且價格昂貴，因此，不推薦這些檢查作為常規檢查手段。但若出現廣泛的頸部浸潤、遠處轉移以及評估術后復發情況，應結合CTN水平，對這些檢查手段合理應用。

5.MTC與PTC的治療

由于MTC惡性程度高于PTC，因此主流對MTC的處理較PTC激進。目前PTC的手術策略研究成熟，國內外指南均對PTC的處理有全面的建議，因此，本文著重介紹當前MTC的治療現狀。

5.1 手術治療

手術是MTC首選且唯一被證明可以治愈MTC的方法，傳統的放化療則對本病療效不佳，針對DTC的放射性碘治療同樣不適用于本病患者。

對MTC患者，無論分型，甲狀腺全部切除術和頸部淋巴結清掃術是的標準的手術方法。PTC的淋巴結轉移模式也適用于MTC，可觸及MTC結節的患者，淋巴結轉移率很高，手術前甚至術中經常漏診，VI區（中央區）又是甲狀腺腫瘤容易發生淋巴結轉移的區域，因此對MTC患者，無論是否有VI區淋巴結轉移的證據，均應行雙側VI區淋巴結清掃術。然而對于頸側區的清掃仍然存在爭議。國內外指南均建議，當存在側區淋巴結轉移證據時，應積極行側區淋巴結清掃術；無側區轉移證據時，大多數MTC患者無需行預防性頸側區淋巴結清掃術，但仍應結合CTN水平及原發灶大小綜合考慮。對于CTN略高的患者，可行同側頸側區探查；對于CTN顯著升高的患者，應該選擇雙側頸側區探查。

此外，對MTC患者，上縱隔淋巴結清掃也是重要的一部分，對于中央區淋巴結較大或較多者建議行選擇性上縱隔清掃，對于有明確的上縱隔淋巴結轉移證據的患者，應結合轉移灶的大小、位置等臨床特征及術者手術能力進行處理，力求清除轉移癌灶。

對于晚期MTC患者，手術的目標更多是姑息治療，并應將并發癥降至最低。當MTC侵入氣管、甲狀軟骨或食管時，手術的程度（姑息性剝離、喉切除術、食道切除術或喉咽切除術）取決于對患者維持言語和吞咽功能的要求，以及基于其他內科合并癥的預期壽命。這些決定最好由經驗豐富的多學科醫療團隊以及患者和家屬個性化處理。若存在廣泛的區域性或轉移，可實行較小的、保留語言、吞咽、甲狀旁腺功能和肩部活動能力的手術，并聯合放療、靶向治療等其他非手術治療，以實現腫瘤控制。

5.2 外放射治療

當手術無法根治時，可以考慮外放射療法，以更好地局部控制。但目前尚無明確的證據證明術后外放射治療對MTC患者的總存活率的影響。此外，適當的外放射治療對轉移性MTC的姑息治療也有幫助，例如骨轉移所致疼痛、肺轉移引起的憋氣或咯血癥狀等。但行外放射治療，需個性化考慮治療的收益和副反應。

5.3 靶向治療

MTC存在的眾多基因突變，是靶向治療的潛在靶點。如前所述，幾乎所有的遺傳性MTC都伴有RET基因的突變，50%的散發性MTC有該基因突變。現階段，酪氨酸激酶抑制劑（TKI）藥物涵蓋MTC的治療靶點，已在晚期MTC中進行了多項臨床試驗；此外也有很多其他藥物正進行臨床試驗。未來靶向治療將是MTC治療的熱點，進展性、晚期MTC患者可加入設計良好的臨床試驗。

5.4 術后激素替代治療等

MTC患者甲狀腺切除術后，沒有理由抑制促甲狀腺素，因為MTC不是濾泡性腫瘤；然而，需要補充甲狀腺激素來維持血清TSH水平在正常范圍內。此外，MTC對化療的反應率低，且維持時間短。放射性同位素治療應用也有限。

6.隨訪

MTC術后隨訪與DTC一致。由于MTC患者的CTN和CEA指標有較好的特異性，隨訪復查時必查此項目。對于手術后CTN和CEA水平恢復正常的患者，其隨訪期可參考低危PTC；對于CTN和CEA盡管沒有恢復正常，但處于較低水平者，可參考高危PTC；對于仍處于較高水平的患者，應密切隨訪，建議3～6個月復查超聲，并根據CTN和CEA上升的幅度，結合CT或MRI明確腫瘤范圍，必要時行PET-CT檢查。