檢驗指標及影像特征預測肝細胞癌微血管侵犯的初步研究

郭保亮 黃錫誼 陳家成 潘佳玲 胡秋根 楊少民

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是一種形態異質性腫瘤，具有可變的結構生長模式和多種不同的組織學亞型，是常見的惡性腫瘤之一。據相關報道顯示，全球范圍內，男性HCC 的發病率在癌癥中排名第五，女性排第九，男性HCC 的死亡率第二，女性第六，中國每年新增或致死的肝癌病例超過50%［1］。目前HCC 的治療手段多樣，其中肝切除和肝移植是當前最常用的治療方式，但不同患者的預后各不相同［2］。微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）與肝癌切除術后的預后有關，被認為是HCC 手術后早期復發的重要風險因子，但如何在術前進行有效的預測仍具有一定的難度［3］。以往的研究主要集中在評價不同的影像特征和圖像組的表現上，在預測MVI 方面，相關血清指標和影像學指標之間的差異尚未得到較好的解釋。本文將探討檢驗指標及影像特征預測肝臟微血管侵犯的應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2019年1月至2021年12月在南方醫科大學順德醫院行肝臟切除術的119 例肝癌患者作為研究對象。其中男108 例，女11 例，年齡30～82 歲，平均年齡（55.62±7.34）歲。納入標準：①符合《原發性肝癌診療規范（2017年版）》解讀中HCC 的診斷標準［4］；②經影像學和手術病理結果所證實；③術前1 個月內完成影像學檢查；④所有患者及家屬均知情且同意本次研究，并簽署知情同意書。排除標準：①臨床資料不齊全者；②影像圖像質量影像觀察病灶者；③以往接受過手術、化放療、靶向治療等相關治療；④存在精神問題，無法配合檢查者。本研究經醫院倫理委員會批準同意。

1.2 方法

收集患者一般資料，包括性別、年齡，相關檢驗指標，包括谷草轉氨酶（alanineaminotransferase，AST）、計算中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophils to lymphocytes ratio，NLR）、凝血酶原時間（Prothrombin time，PT），相關影像指標，包括腫瘤累及的肝段、病灶的數量、形態、馬賽克征、壞死、出血、擴散加權成像（diffusion-weighted images，DWI）表現、動脈期瘤周強化、瘤內動脈、冠狀強化、肝膽期（hepatobiliary phase，HBP）瘤周低信號、表觀擴散系數（Apparent diffusion coefficient，ADC），以及腫瘤直徑。

1.2.1 分組方法

根據手術病理檢查結果的MVI 況將其分為MVI 陽性組（49 例）和MVI 陰性組（70 例）。

1.2.2 檢查方法

1.2.2.1 掃描方法 掃描采用德國西門子MAGNETOM Skyra 3.0T 磁共振儀，使用腹部相控陣線圈，利用腹帶減少呼吸偽影的影響，掃描范圍從膈頂到雙腎下極。先行MRI 平掃，掃描序列為T1WI 3D VIBE（TR=4.28，TE=1.78）與T2WI TIRM（TR=4 000 ms，TE=104 ms），掃描參數：層厚4 mm，層間距1 mm，視野350 mm×350 mm，矩陣320×256。MRI 平掃完成后，采用單次激發平面回波成像技術行DWI 序列（TR=5 700 ms，TE=70 ms），掃描參數：層厚4 mm，層間距1 mm，視野350 mm×350 mm，矩陣320×256，擴散敏感系數為0、800 s/mm2。最后行MRI 增強掃描，對比劑經肘靜脈團注0.2 mmol/kg。

1.2.2.2 圖像后處理 掃描后DWI 數據傳至Syngo.via 10 工作站，由2 名高年資影像科醫師采用盲法閱片，意見不一時商討達成一致。測量時盡量避開出血、壞死、囊變區，在ADC 圖像勾畫病灶實質部分的感興趣區，面積≥50 mm2，測量表觀擴散系數（apparent diffusion coefficient，ADC）值，取3 次均值。

1.2.3 相關血清指標檢測

采取患者空腹靜脈血3 mL，離心機以3 000 r/min 速度離心處理5 min，取上層血清，采用全自動生化分析儀及配套試劑盒以免疫放射法檢測AST，采用酶聯免疫法檢測AKP、白蛋白、PT、中性粒細胞、淋巴細胞。

1.3 統計學方法

使用SPSS 20.0 統計學軟件分析數據，單因素分析中，符合正態分布以（）表示，行t檢驗，非正態分布采用Mann-Whitney 檢驗，計數資料以n（%）表示，采用卡方檢驗，采用Logistic 回歸分析預測肝細胞癌MVI 的獨立危險因素；受試者工作特征曲線（ROC）分析檢驗指標及影像特征預測MVI的診斷價值。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者各相關指標比較

兩組患者NLR、PT、腫瘤累及的肝段、影像學形態、馬賽克征、壞死、出血、DWI 表現、動脈期瘤周強化、瘤內動脈、冠狀強化、HBP 瘤周低信號、腫瘤直徑比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者各相關指標比較［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of relevant indicators between the two groups of patients［n（%），（±s）］

表1 兩組患者各相關指標比較［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of relevant indicators between the two groups of patients［n（%），（±s）］

項目性別MVI 陽性組（n=48）MVI 陰性組（n=71）t/χ2值0.365 P 值0.545男女年齡AST NLR PT腫瘤累及的肝段45（93.7）3（6.3）56.50±11.55 52.68±49.01 3.45±4.41 11.92±0.80 63（88.7）8（11.3）58.07±10.82 39.76±23.89 2.15±1.00 12.67±2.87 0.755 1.913-2.034 1.762 4.201 0.451 0.058 0.042 0.008 0.040 0 1 22（45.8）26（54.2）46（64.7）25（35.3）病灶的數量3.714 0.053 0 1 24（50.0）24（50.0）48（67.6）23（32.4）形態規則不規則馬賽克征6.455 0.011 17（35.4）31（64.6）42（59.1）29（40.9）15.713＜0.001有無36（75.0）12（25.0）27（38.1）44（61.9）壞死17.248＜0.001有無31（64.5）17（35.5）18（25.4）53（74.6）出血11.746＜0.001有無22（45.8）26（54.2）12（17.0）59（83.0）DWI 表現均勻高信號靶環樣高信號動脈期瘤周強化4.399 0.035 27（56.2）21（43.8）53（74.7）18（25.3）8.404 0.003有無37（77.0）11（23.0）36（50.8）35（49.29）瘤內動脈6.853 0.008有無29（60.4）19（39.6）26（36.6）45（63.4）冠狀強化8.083 0.004有無31（64.5）17（35.5）27（38.0）44（62.0）HBP 瘤周低信號11.946＜0.001有無ADC腫瘤直徑（mm）28（58.3）20（41.7）1022.31±266.72 64.31±31.06 19（26.7）52（73.3）1028.54±234.25 35.10±20.75 0.134 6.154 0.893＜0.001

2.2 危險特征預測肝細胞癌MVI 的Logistic 回歸分析

以MVI 陽性為因變量，賦予腫瘤累計的肝段（0=無，1=有）、形態規則（0=是，1=否）、馬賽克征（0=無，1=有）、壞死（0=無，1=有）、出血（0=無，1=有）、DWI 表現均為高信號（0=是，1=否）、瘤內動脈（0=無，1=有）、冠狀強化（0=無，1=有）、HBP 瘤周低信號（0=無，1=有），NLP、PT、腫瘤直徑原值錄入。Logistic 回歸分析結果顯示，NLR 水平升高、PT 低、有腫瘤累計的肝段、HBP 瘤周低信號、腫瘤直徑長是影像預測肝細胞癌MVI 的獨立危險因素（P值均＜0.05）。見表2。

表2 影響預測肝細胞癌MVI 的Logistic 回歸分析Table 2 Logistic regression analysis of influence prediction of liver MVI

2.3 檢驗指標及影像特征預測對預測肝細胞癌MVI 的診斷效能

繪制ROC 曲線圖結果顯示，檢驗指標及影像指標中的HBP 瘤周低信號預測肝細胞癌MVI 在截斷值為0.50 時，敏感度為0.583，特異度為0.729，曲線下面積為0.809，對肝細胞癌MVI 診斷效能最大。見表3、圖1。

圖1 ROC 曲線分析Figure 1 ROC curve

表3 檢驗指標及影像預測對預測肝細胞癌MVI 的診斷效能Table 3 Diagnostic efficacy of test indicators and image prediction in predicting liver MVI

3 討論

近年來，我國HCC 的患病率和死亡率仍處于上升趨勢。相關數據顯示，2018年，全球每10 萬人中肝癌發病率約為9.3，相應的死亡率為8.5［5］。病變部位雖可手術切除，但5年內復發的幾率高達70%［6］。HCC 術后早期復發是影響預后較差的主要原因，減少HCC 的復發率是改善HCC 的總體臨床效果的關鍵。MVI 是HCC 根治性手術后復發的獨立危險因素之一，相關研究顯示，存在MVI 的HCC 患者比無MVI 患者的復發率高4.4 倍［7］。手術病理檢查是判斷MVI 的金標準，但該檢查屬于有創操作，對患者傷害較大。因此，術前有效的檢驗指標和影像學指標對預測MVI 情況，延長患者生存期，降低復發率和提高生存質量具有重要意義。

研究結果顯示，NLR、PT、影像學形態、馬賽克征、壞死、出血、DWI 表現、動脈期瘤周強化、瘤內動脈、冠狀強化、HBP 瘤周低信號、腫瘤直徑與肝細胞癌MVI 陽性相關。Logistic 回歸分析顯示，NLR 水平升高、PT 低、有腫瘤累計的肝段、腫瘤直徑長是影響預測肝細胞癌MVI 的獨立危險因素。NLR 是常見的炎性指標，NLR 的增高通常是由于存在感染或嚴重的炎癥反應，反映人體的炎癥和免疫系統的總體狀況，該指標可作為MVI 的預測因子［8］。衛澤源等［9］發現，HCC 手術前NLR 升高與MVI 發生有密切關系，而微血管侵犯則是肝癌肝內轉移的重要標志，與本研究結果相符。PT 水平是反映肝功能損害的重要指標，PT 持續時間越長，說明肝功能越差，肝細胞損傷越重，提示肝內出血的風險增加［10］。PT 時間縮短可用于評價患者的血栓栓塞和心血管事件的危險，本研究MVI 陽性組PT 時間縮短，與提示機體處于高凝狀態［11］。當HCC 患者存在MVI 時，機體多處于高凝狀態，檢測PT 對HCC 患者術前MVI 的診斷具有良好的臨床應用價值。病理檢查是MVI 的金標準，其標本取得是在肝段切除術后或肝移植術后，超過3 個肝臟部分的肝實質切除是影響圍術期復發率和死亡率的重要因素，但該方法相對落后［12］。腫瘤直徑對腫瘤預后有重要影響，腫瘤的直徑越大，說明其進展的時間越長，而且臨床上的腫瘤分期在相同時間內發展較快，病情越難控制，預后越差［13］。本研究MVI 陽性組腫瘤直徑大于MVI 陰性組，提示腫瘤直徑與MVI 密切相關，與劉連鳳等［14］研究相符。原因考慮為，隨著腫瘤的直徑增大，周圍的肝臟組織和微血管的數目增多，腫瘤細胞侵襲能力越強，MVI 的發生幾率也隨之增大［15］。ROC 曲線圖顯示，HBP 瘤周低信號預測肝細胞癌MVI 在截斷值為0.50 時，敏感度為0.583，特異度為0.729，曲線下面積為0.809，對肝細胞癌MVI 診斷效能最大。

綜上，可通過檢驗NLR、PT 水平、腫瘤累計的肝段、腫瘤直徑大小來判斷肝細胞癌患者是否存在MVI，其中HBP 瘤周低信號預測肝細胞癌MVI的診斷效能最大。