預防性鎮痛給藥時機對老年膝關節置換術后的鎮痛效果影響及安全性研究*

曾月蓉，張 珺，王 璇

(中國人民解放軍陸軍軍醫大學第二附屬醫院：1.藥劑科；2.骨科，重慶 400037)

隨著老齡化社會的到來，膝關節骨性關節炎(OA)逐漸成為老年患者常見的關節疾病之一。人工全膝關節置換術(TKA)是治療嚴重膝關節炎的一種最普遍、有效的外科手術技術[1-2]。有研究表明，患者術后1～3 d疼痛的發生率極高，可達90%[3]。預防性鎮痛可以減輕圍手術期有害刺激造成的外周和中樞敏化，降低術后疼痛強度，減少鎮痛藥物的需求[4]。但關于術前給藥時間對鎮痛效果影響的研究甚少，老年患者用藥的安全性更鮮見報道。本研究擬行單側TKA的老年患者，分別給予不同時機的預防性鎮痛方案，觀察患者術后鎮痛效果、不良反應及早期功能恢復情況，現報道如下。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1研究對象 收集2020年6月至2021年9月該院骨科擬行單側TKA的96例老年患者作為研究對象，按隨機數字表法將所有患者分為A、B、C 組，每組32例。本研究經本院醫學倫理委員會審核通過，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.1.2納入、排除與剔除標準 納入標準：(1)因骨關節炎、類風濕性關節炎等初次擬行單側TKA者；(2)年齡≥60歲者；(3)無非甾體抗炎藥(NSAIDs)過敏史、哮喘病史；(4)無鎮痛藥物長期應用史、酗酒史及吸毒史；(5)肝腎功能及凝血功能正常；(6)簽署知情同意書，同意參加本研究。排除標準：(1)因急性創傷或翻修膝關節置換者；(2)年齡<60歲者；(3)入組前3 d有NSAIDs或其他鎮痛藥物暴露史的患者(小劑量阿司匹林除外)；(4)既往有麻醉藥品的依賴、藥物濫用史者；(5)存在塞來昔布使用禁忌證的患者。剔除標準：(1)納入后未按研究計劃實施者；(2)因病情變化不宜再繼續參與研究者；(3)研究過程中自行退出者。

1.2方法

1.2.1治療方法 3組患者均使用塞來昔布膠囊(商品名：西樂葆，規格：200 mg，輝瑞制藥有限公司，進口藥品注冊證號：H20140106)進行預防性鎮痛，給藥時機不同。A組在術前3 d口服塞來昔布，每次200 mg，每天2次；B 組在術前12 h口服塞來昔布200 mg；C 組在術前2 h給予口服塞來昔布200 mg。3組患者手術均在同一個主刀醫生及同一組麻醉醫生操作下進行，均進行靜吸復合麻醉，術后返回病房均使用注射用帕瑞昔布鈉鎮痛(商品名：特耐，規格40 mg，輝瑞制藥有限公司，進口藥品注冊證號：H20171071)，單次劑量40 mg，靜脈推注，每天2次，連用3 d。臨時解救使用曲馬多注射液(商品名：舒敏，規格：100 mg，德國格蘭泰有限公司，進口藥品注冊證號：H20140813)，單次劑量100 mg，肌內注射。

1.2.2觀察指標 觀察比較3組患者術后第4、12、24、36、48、72小時靜態及動態疼痛視覺模擬評分法(VAS)評分，第48、72小時膝關節最大屈曲度，鎮痛補救情況及相關不良反應。

2 結 果

2.13組患者一般資料比較 共收集患者96例，研究結束后根據剔除標準，1例因術前塞來昔布不良反應停藥，2例因術后未嚴格執行帕瑞昔布給藥療程，予以剔除，共計3例。實際共93例患者完成研究并納入分析。A組30例，B組32例，C組31例。所有患者中男20例，女73例；年齡60～82歲，平均(68.13±6.48)歲；體重指數(24.33±3.88)kg/m2；骨關節炎83例，類風濕性關節炎10例；術前(靜態)VAS評分(1.20±1.23)分，術后(動態)VAS評分(4.42±1.85)分。各組年齡、性別、體重指數、術前VAS評分等比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，說明3組患者之間具有可比性。見表1。

表1 3組患者一般資料比較

2.23組鎮痛效果比較 3組患者VAS評分均隨時間延長顯著降低，不同時間點間差異有統計學意義(P<0.05)；A組和C組術后12、24 h靜態VAS評分顯著低于B組(P<0.05)，A組和C組術后動態VAS評分低于B組，但差異無統計學意義(P>0.05)。術后靜態VAS評分見表2，術后動態VAS評分見表3。

表2 3組患者術后靜態VAS評分比較分)

表3 3組患者動態VAS評分比較分)

2.33組患者術后早期膝關節最大屈曲度比較 A組和C組術后第48、72小時膝關節最大屈曲度均高于同時間點B組，差異有統計學意義(P<0.05)。A組和C組間差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 3組患者早期膝關節最大屈曲度比較

2.43組補救鎮痛藥物使用及相關不良反應比較 術后因疼痛追加曲馬多注射液的例次B組高于A、C組，差異有統計學意義(P<0.05)。A組患者出現腹痛的例次高于B、C組，差異有統計學意義(P<0.05)。B組術后出現惡心和頭暈的發生率高于A、C組，差異有統計學意義(P<0.05)。其他不良反應發生率3組間差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 3組患者補救鎮痛藥物使用及相關不良反應比較[n(%)]

3 討 論

TKA是中晚期，尤其是伴有膝關節屈曲畸形且嚴重影響患者生活質量的骨關節炎最能緩解疼痛，以及改善關節功能狀態的治療手段，但疼痛是手術患者最原始的恐懼之一[5]。文獻報道，TKA術后患者經受中等程度疼痛的比例約30%，重度疼痛約60%[6-7]。TKA術后急性疼痛管理不善，會增加慢性疼痛的風險，進而影響患者關節功能的恢復、延長住院時間、增加醫療費用、降低患者滿意度。

疼痛的控制是實現外科加速康復(ERAS)的必要條件[8]。最初的圍手術期鎮痛僅限于術中麻醉和術后應激鎮痛，在20世紀，CRILE等[9]提出了“anoci-association”的概念，意思是阻斷一切有害的刺激。WOOLF等[10]在動物實驗中發現，對動物進行傷害性刺激前阻斷刺激的傳入可以有效減少中樞敏化，后在此基礎上又提出了預防性鎮痛的概念，指在疼痛發生前采取有效的措施，以減輕圍手術期有害刺激造成的外周和中樞敏化，降低術后疼痛強度，減少鎮痛藥物的需求，其理論基礎是提高痛覺閾值可以減輕術后疼痛，其基礎做法是在手術前使用藥物進行干預。近年來，較多研究證實，使用塞來昔布能達到預防性鎮痛的目的[11-12]，但給藥劑量及時間尚不統一。塞來昔布膠囊為口服制劑，屬于NSAIDs，為選擇性環氧酶-2(COX-2)抑制劑，多次給藥后3～5 d達穩態。空腹狀態下單次給予健康受試者本藥200 mg，tmax為2.8 h。本研究根據塞來昔布的藥動學特點結合臨床實際情況，將塞來昔布預防性鎮痛按不同給藥時機進行分組比較，隨訪至術后72 h。

術后疼痛控制分析顯示，不同給藥時機對控制術后疼痛的效果不盡相同。術前3 d連續口服和術前2 h服用的給藥方案對術后早期靜息疼痛的控制明顯優于術前12 h的給藥方案，尤其是術后12 h和24 h活動(活動指主動活動，不包括被動鍛煉)狀態下VAS評分更低(P<0.05)。曲馬多是弱阿片類中樞性鎮痛藥，與阿片受體有親和力，可增強中樞神經系統對疼痛下行傳導的抑制作用，是急慢性疼痛的常用藥物，尤其適用于中重度疼痛的治療[13]。臨時肌內注射曲馬多注射液是TKA術后補救鎮痛的常用措施。本研究顯示，術前12 h的預防性鎮痛，術后出現中重度疼痛，需要使用曲馬多注射液補救的例次更多。患者在實施了預防性鎮痛及術后常規多模式鎮痛后，3組患者的膝關節屈伸功能及肌肉力量均能得到較好的恢復。術前3 d連續給藥和術前12 h給藥的方案能使TKA患者術后關節活動度盡早達到90°(P<0.05)，促進患者術后早期功能康復。

大多數接受TKA的患者為老年人，更容易出現鎮痛藥物使用相關并發癥，阻礙康復進程。本研究納入人群均為年齡≥60歲的老年患者，通過記錄分析不良反應發現，曲馬多暴露次數增多相應引起患者惡心、頭暈的不良反應增多。在ERAS理念下，也推薦盡量減少圍手術期阿片類鎮痛藥的攝入，從而降低其帶來的不良反應[14]。另外本研究發現，術前3 d連續使用口服塞來昔布膠囊患者腹痛的發生率更高。NSAIDs的消化道風險如引起胃腸道潰瘍、出血，已被多項大樣本隨機對照試驗證實。塞來昔布為選擇性COX-2抑制劑，治療劑量下不抑制COX-1，相較非選擇性NSAIDs，胃腸道相關風險明顯下降。本研究納入人群均為老年患者，是塞來昔布及帕瑞昔布相關胃腸道不良反應的高危人群，兩藥先后使用總時間較長可能是胃痛發生率較高的原因，也可能與部分患者同時使用低劑量阿司匹林或既往有慢性胃病有關。另有1例患者術前3 d因服用塞來昔布后出現心律不齊，停止服用，未按研究計劃實施，予剔除。NSAIDs，尤其是COX-2選擇性抑制劑有心血管安全隱患，且與用藥劑量、療程有關[15]。2016年發表的一項系統評價指出，無論是非選擇性NSAIDs還是選擇性COX-2抑制劑，在短期內常規劑量使用并不會增加患者心血管風險[16]。鑒于老年合并基礎疾病較多，臟器貯備功能降低，NSAIDs在體內代謝時間隨年齡而延長，需格外關注。

綜上所述，老年TKA在術后使用帕瑞昔布鈉的基礎上，術前2 h口服塞來昔布200 mg進行預防性鎮痛，有助于術后早期疼痛的控制和功能恢復，且安全性良好，值得臨床推廣應用。本研究僅局限于初次行單側TKA的老年患者，隨訪時間尚短，故遠期影響未知。研究結論尚需今后加大樣本量及延長隨訪時間進一步驗證。