腦卒中后認知障礙的風險預測研究進展

張 乖 綜述，閆敬敏，張 軍 審校

(武漢大學護理學院，湖北 武漢 430071)

腦卒中后認知障礙(PSCI)是指在卒中3個月后出現，并在6個月時仍然存在的以認知損害為特征的臨床綜合征。根據認知受損的嚴重程度，PSCI可被分為卒中后認知障礙非癡呆(PSCIND)和卒中后癡呆(PSD)[1]。約1/3的卒中患者會發生PSCI，對患者日常生活能力、社會參與度和生活質量造成嚴重影響，且增加患者及其家庭的經濟負擔[2]。由于目前沒有明確的PSCI治療方法，因此加強早期預防和早期干預就顯得尤為重要[3]。對急性卒中患者進行篩查，預測PSCI發生風險，有助于PSCI高危人群的早期識別和早期干預[1]。卒中后認知問題發生和發展機制復雜且表現多樣，有急性期的譫妄、一過性的認知損傷和持續性認知障礙等，使得認知相關預測研究依舊存在很大的挑戰[4]。本文就國內外PSCI的相關風險因素進行總結，旨在為將來建立能夠適用于臨床實踐的預測工具提供依據。

1 PSCI預測因素

1.1人口統計學因素 年齡、性別、教育水平、語言情況、種族等人口統計學因素在PSCI臨床預測中有廣泛的研究。2002年，RASQUIN等[5]分別在卒中后1、6、12個月對176例首發卒中患者進行隨訪研究，發現高齡(年齡≥70歲)和較低的教育水平(小學教育和職業教育)與PSCI獨立相關，能增加PSCI的發生風險。既往研究中，女性患者往往具有較高的PSCI風險[6]。NEWMAN等[7]研究表明，非白人種族可作為PSCI的獨立預測因素。研究顯示，雙語能夠增強認知儲備，與退行性癡呆發病年齡的延遲有關。一項對608例缺血性卒中患者的研究結果顯示，與單語者相比，雙語者認知正常的比例更高，雙語能力是PSCI的獨立預測因素[8]。 綜上，高齡、低教育水平、女性、非白人種族、雙語能力是PSCI重要預測因子，并在許多研究中得以證實。

1.2生物標志物

1.2.1糖皮質激素 糖皮質激素和腦缺血會對神經元產生毒性作用，尤其是對皮質醇軸起到重要反饋調節作用的海馬體神經元，導致海馬體功能障礙，進而形成皮質醇增多癥，加劇腦組織損傷。2004年，MARKLUND等[9]首次評估皮質醇對卒中結果的影響，研究發現高循環皮質醇水平會導致PSCI，與卒中后定向障礙有關。2018年TENE等[10]研究顯示，缺血性腦卒中應激會引起睡眠時相唾液皮質醇水平增高，這與缺血性腦卒中2年后的認知功能下降有關。

1.2.2炎癥因子 炎癥激活是導致繼發性腦損傷的缺血級聯反應的關鍵過程，而促炎性細胞因子則會激活吲哚胺2,3-雙加氧酶1(IDO1)，導致色氨酸消耗和犬尿氨酸的產生，增加外周血中犬尿氨酸/色氨酸(K/T)的比率。 GOLD等[11]研究顯示，較高的K/T值與較低的認知功能評分有關。2009年新加坡學者LEONG等[12]研究發現，白細胞介素-12(IL-12)是PSCI的獨立預測因子。2015年，NARASIMHALU等[13]研究表明，缺血性卒中后，血清IL-8水平升高與基線認知損害獨立相關，而IL-12水平升高與隨后的認知損害相關。血清C反應蛋白(CRP)作為一種由肝臟合成的急性炎癥反應蛋白，除了反映炎癥存在及活動，還與癡呆相關的腦血管病機制有關。有研究表明，血漿CRP水平能夠解釋急性腦卒中患者簡易精神狀態檢查量表(MMSE)評分差異的20%。2009年秦錦標等[14]研究發現，PSCI患者CRP水平明顯高于非PSCI患者。ARCE等[15]研究顯示，較高的CRP與較差的記憶和基線時的語言流利性相關。45歲以上患者的CRP水平是認知損害的標志。LEE等[16]研究發現，缺血性卒中急性期中性粒細胞-淋巴細胞比率(NLR)與卒中后3個月的PSCI獨立相關，高NLR與記憶和視覺空間領域的認知功能障礙相關。免疫蛋白酶體在缺血性卒中的炎癥機制中起重要作用，CHEN等[17]對193例患者進行血漿免疫蛋白酶體與患者首次急性缺血性卒中后90 d預后之間的關聯研究，多變量回歸模型結果顯示，年齡、梗死部位和低分子量肽2(LMP2)水平與PSCI獨立相關，預測PSCI的最佳臨界值為年齡>70.5歲，LMP2水平>630.5 pg/mL。血漿LMP2可作為卒中后90 d預后不良和PSCI的一個新的預后生物標志物。

1.2.3神經特異性標志物 血清β淀粉樣蛋白1-42(Aβ1-42)是阿爾茨海默病患者腦內特征性沉積物老年斑的核心組成部分。研究表明，Aβ1-42易在腦內沉積產生神經毒性，從而發生認知障礙。張填等[18]認為Aβ1-42是PSCI的獨立預測因子，特異度、敏感度較高。ZHONG等[19]研究發現，血漿膽堿和甜菜堿含量較高的患者認知障礙的風險較低，這可能與膽堿代謝途徑受損會導致較差認知功能有關。GONG等[20]為期1年的縱向研究結果顯示，認知障礙患者的血漿三甲胺N-氧化物(TMAO)水平高于無認知功能障礙患者，入院時較高的血漿TMAO水平可作為PSCI的潛在標志物。血漿神經絲輕鏈(pNfL)是軸突損傷的標志物，有研究顯示，發病后48 h內的pNfL水平是卒中后90 d PSCI的獨立危險因素[21]。MARTIN-RUIZ等[22]研究發現，端粒長度是腦卒中后2年內癡呆風險的重要預測指標，端粒長度低于中位數的患者在2年內患癡呆癥的可能性是其他人的近5倍。2020年QIAN等[23]研究顯示，血漿內皮抑素水平升高與急性缺血性卒中后3個月的認知損害有關，獨立于已有的常規危險因素。β-分解酶1(BACE1)和可溶性晚期糖基化終產物受體(sRAGE)在淀粉樣蛋白肽(Aβ)的形成中起到至關重要的作用，前者通過裂解淀粉樣前體蛋白(APP)形成Aβ，而后者通過與Aβ結合，阻止其進入腦實質，從而避免Aβ大量聚集對神經元產生神經毒性作用。2012年中國學者QIAN等[24]研究首次發現，相對于單純卒中組，PSCI患者的血清BACE1水平較高，而sRAGE水平較低。由于這些指標在腦卒中發作時已經發生了改變，因此sRAGE和BACE1可能是腦卒中后認知障礙早期診斷的潛在生物標志物。

1.3腸道微生物 近年來一些人類和動物研究開拓了腸道微生物群(GM)與神經發育相關關系的新領域，有研究表明，阿爾茨海默病患者和健康對照組的糞便微生物多樣性和組成存在顯著差異[25]。2020年LING等[26]研究顯示，具有特征性的GM，特別是腸桿菌科，可能具有預測PSCI的能力。

1.4疾病或異常狀態

1.4.1腦損傷 腦白質損害(WML)是腦小血管病變的標志，直接促進神經退行性病變，是導致認知功能減退的主要原因。大多數研究發現，WML和腦萎縮是PSD的獨立預測因素[27]。VAN DER FLIER等[28]研究顯示，不論老年受試者是否患有癡呆和腦血管疾病，皮質萎縮均可以預測其3年內的認知功能下降。AKINYEMI等[29]研究發現，內側顳葉萎縮是早期PSCI的重要神經影像學預測指標，可作為PSCI獨立預測因子。MEHRABIAN等[30]研究表明，海馬萎縮是PSCI強有力的預測因子。2021年GONG等[20]構建的PSCI預測列線圖中，腦白質高信號(WMH)是最強的預測因子。腦病變的位置和面積會對卒中后患者的認知功能有不同的影響，左半球皮質病變是PSCI的預測因子之一，這一點在一些研究中均有所證實[7]。此外，RASQUIN等[31]研究顯示，腦卒中前存在的血管性腦損傷(包括白質病變或無癥狀梗死)在卒中發生后對認知功能的影響隨著時間的推移而增加。這可能是因為卒中發生越久，初始梗死的影響會降低，而先前存在的腦損傷的影響會變得更加重要。

1.4.2代謝性疾病 有研究使用線性混合效應模型對1996-2003年參加維生素干預預防腦卒中試驗的3 698名受試者的縱向數據庫進行了綜合性事后分析，結果發現，糖尿病、高密度脂蛋白和同型半胱氨酸(Hcy)是PSCI的獨立預測因素[7]。2型糖尿病在癡呆患者中具有較高的發病率，可達13%～20%，可以獨立預測認知功能的下降[32]。較高的高密度脂蛋白是認知功能恢復差的獨立預測因素，而Hcy作為血管性疾病的標志物，是引起癡呆的重要危險因素，高Hcy會增加PSCI的風險[7]。尿酸(UA)作為嘌呤的最終代謝產物，其水平升高會影響認知功能。國內外多項研究證明，UA可作為PSCI的預測因子，PSCI患者血清UA水平高于非PSCI組。

1.4.3高血壓 2014年韓國學者LEE等[33]研究結果顯示，卒中急性期血壓高變異性預示著日后較差的認知功能的改變。這可能因為血壓的高變異性會對本就處在非正常灌注的腦組織產生進一步的損傷和影響(如腦缺血、腦水腫)，最終導致認知障礙。2016年YAMAMOTO等[34]研究表明，早晨和睡前的高血壓與PSCI和卒中后復發密切相關，通過監測血壓可以預測PSCI的發生風險。

1.4.4譫妄 13%～48%的卒中患者會發生腦卒中后急性譫妄，腦卒中和譫妄分別引起腦代謝紊亂和中樞神經系統損傷[35]。這些病癥的累積可能導致永久性腦損傷，從而導致認知障礙和癡呆。VAN RIJSBERGEN等[36]對50例患者進行長達2年的追蹤研究，最終發現，在急性卒中時譫妄患者發展為PSCI的風險增加了5～7倍。卒中后急性期譫妄可以作為卒中后2年嚴重認知障礙的獨立預測因子。強烈建議對發生卒中后急性譫妄的患者監測其認知功能，以期進行提早干預和預防。

1.4.5平衡和步態 2015年BEN等[37]對298例首發卒中的患者進行了長達2年的步態平衡研究，結果表明，站起-走計時測試(TUG)>12 s是腦卒中后24個月認知減退的重要獨立風險標志物(優勢比=6.07，95%可信區間1.36～27.15)。平衡和步態的測量是腦卒中后2年認知狀態的重要風險標志。

1.4.6膽石癥(GD) 由于GD和PSCI具備糖尿病、高血壓和高血脂等共同的危險因素，GD被認為是不良預后的標志和PSCI風險增加的早期跡象。GD病程中的氧化應激、炎癥激活和慢性疼痛均會改變腦結構和功能。在WENG等[38]研究中，GD是PSCI的獨立預測因子，尤其是在年輕卒中患者中。

1.4.7貧血 貧血導致的慢性缺氧會降低腦組織代謝和神經元活力，缺氧和缺鐵可能導致腦皮質萎縮、WMH和Aβ的累積，增加所有類型癡呆的風險[39]。腦卒中合并貧血，會增加PSCI的發生和嚴重程度。MENG等[40]研究結果顯示，貧血是PSCI的危險因素。長達4～6年的認知功能隨訪結果表明，基線血紅蛋白水平較高患者，其認知功能恢復也更快，及時治療貧血有助于改善患者認知結果。

2 PSCI的風險評估工具

2.1預測模型類

2.1.1基于影像學檢查

2.1.1.1腦病變位置評分模型 2021年WEAVER等[41]完成了一項大規模多隊列病變-癥狀映射研究，提供了第1張預測PSCI的關鍵性梗死部位圖譜。研究者使用基于體素的病變-癥狀映射(Meta VCI Map)計算PSCI的體素比(ORs)，這些體素被映射到一個三維大腦模板上，以可視化每個位置的PSCI風險，結果表明，左額顳葉、右頂葉和左丘腦梗死對PSCI的預測最強。同時，根據VLSM的結果，得出一個5分制的視覺等級量表，操作簡單可行。這是第1個能根據梗死部位預測PSCI風險的評分工具，能幫助臨床醫生快速、準確地識別有PSCI風險的患者。

2.1.1.2定量腦電圖 劉秀穎等[42]探討了定量腦電圖對急性腦卒中認知障礙的預測價值，研究對象為腦出血患者，研究發現前額部DAR(δ與α功率比)是急性PSCI發生的獨立危險因素，而全頭部α相對功率是急性PSCI發生的獨立保護因素，前額部DAR和全頭部α相對功率對急性PSCI的預測能力相近[曲線下面積(AUC)分別為0.753和0.752]，兩者聯合預測的效果優于單獨預測(AUC為0.799)。因此，定量腦電圖前額部DAR與全頭部α相對功率能夠較好地預測急性PSCI。

2.1.1.3磁共振質子波譜成像(1H-MRS)技術1H-MRS能夠檢測腦內物質代謝，還能夠做定量分析,并且該方法不會對患者造成傷害。目前已有研究證實，1H-MRS的檢測結果與認知功能緊密相關[43]。基于此，YUAN等[44]構建了基于1H-MRS的腦卒中后認知損害風險預測模型，該預測模型內部驗證和外部驗證均表現出很強的敏感度和準確性(AUC分別為0.894和0.852)，預測效果良好。1H-MRS為PSCI早期發現和診斷提供了更為快捷、準確、無創和全面的評估指標。

2.1.2基于膽堿能通路高信號評分量表(CHIPS)評分 皮質膽堿能通路(CCP)的受損是慢性血管性認知障礙(VCI)的重要危險因素。但是，這種現象很少在PSCI中進行研究。ZHONG等[45]的一項研究采用CHIPS評估CCP中病變的嚴重程度，并將年齡、缺血性卒中史、心房顫動史、急性腦梗死、CHIPS評分和漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評分等變量納入模型中以預測PSCI發生風險，該模型的預測概率為80.6%，其中年齡、CHIPS評分和HAMD評分是PSCI的獨立風險因素。并且該研究還發現，在急性缺血性腦卒中患者中，涉及CCP的病變嚴重程度可能與3個月時的認知障礙有關。但該模型并未進行外部驗證，因此還需要進一步驗證以明確該模型的預測性能。

2.1.3綜合類預測因子

2.1.3.1SIGNAL2風險評分 中國卒中學會VCI分會推薦使用SIGNAL2風險評分預測PSCI的發生[1]，其中S代表狹窄(stenosis)、I代表梗死類型(infarct type)、G代表全皮質萎縮(global cortical atrophy)、N代表教育年限(number of years of education)、A代表年齡(age)、L2代表WMH(leuokoariosis/white matter hyperintensity)和腔隙數量(lacune count)。該評分工具由KANDIAH等[46]在2015年開發，主要針對輕度卒中患者，開發過程進行了內外驗證，預測性能好(AUC為0.829)，預測3～6個月發生PSCI的敏感度和特異度為82.1%和68.0%,12～18個月為64.70%和79.17%。SIGNAL2包括臨床變量和神經影像學變量，可以充分預測輕度卒中患者卒中后3～6個月發生PSCI的風險，識別高危卒中患者。

2.1.3.2CHANGE風險評分 由CHANDER等[47]在2017年開發，其中C代表慢性腔隙數量(chronic lacunes)、H代表WMH(hyperintensities)、A代表年齡(age)、N代表非腔隙性皮質梗死(non-lacunar cortical infarcts)、G代表全皮層萎縮(global atrophy)、E代表教育(education)。相較于SIGNAL2風險評分模型，CHANGE風險評分模型在預測因子、模型建立和驗證等方面均有所改良。該模型主要針對缺血性腦卒中患者，開發過程中進行了內部驗證和基于獨立隊列數據的外部驗證，在3個隊列和子隊列中均表現良好(AUC為0.74～0.82)，可更為可靠且便捷地預測亞急性和慢性缺血性卒中幸存者發生PSCI的風險。

2.1.3.3VCI風險量表 歐春影等[48]發現，年齡、高血壓、糖尿病、高脂血癥、額顳葉梗死、梗死灶數量≥3個及冠心病是腦卒中后VCI的危險因素，并據此開發了VCI風險量表，該量表預測效能良好(AUC為0.732)，但未進行內部和外部驗證，缺乏在其他隊列中的應用數據。量表強調卒中患者發生VCI的危險分級，醫護工作者可對該工具篩選出的危險因素進行早期干預，從而減輕對腦功能的損害。

以上PSCI預測模型預測效能均較高(AUC>0.65)，但部分沒有進行內外部驗證，缺乏在其他隊列中的數據支撐。由于各模型所涉及的預測因子不同，其適用性和適用范圍也不同，臨床醫生或護士在使用過程中應根據患者病情和自身情況選擇合適的評估工具。

2.2其他工具類 有研究顯示，時鐘繪圖測試(CDT)可以預測腦卒中1年后的功能和認知結果，使用其進行床邊認知篩查有助于識別 PSCI 風險較高的患者[49]。

3 小結與展望

在現如今的臨床實踐中，有許多認知工具用來評價患者腦卒中后認知功能，以期早日發現和診斷PSCI。但由于腦卒中后的認知問題常常與其他神經心理問題并存，如語言障礙、情緒障礙、疲勞、冷漠、意識不清等，導致對這些患者無法使用配合度需求較高的工具，這就需要借助于很多其他客觀指標。除年齡、性別、低教育水平這些有限的預測效能指標外，迫切需要一些敏感的生物標志物，以更加客觀、精確地進行認知功能及其預后的相關評估。國外對PSCI風險預測研究起步較早，且主要是通過血液標志物、影像學和其他疾病等客觀因素的預測效能研究，國內研究更多的是納入預測工具，這可能與出院患者血液指標不易采集且成本過高有關，但近年來也有了許多基于生化因子和影像學指標的研究。目前絕大多數研究只是對預測因子縱向預測效能進行研究，缺乏各預測因子預測效能之間的橫向比較[50]。另外許多研究只是證實了預測因子短期效能，如1、3、6個月等，未來的研究應集中于這些生物標志物長期功能效應、PSCI的分子機制和可能的潛在防治靶點上。各類預測因子散在存在，致使出現綜合性的、可用性的評估工具就成為重要的研究方向。現存風險評價工具有VCI風險評估量表、基于影像學檢查的預測模型、SIGNAL2風險評分模型、CHANGE風險評分模型及一些特殊檢查，如CDT等，被推薦用于PSCI的風險預測和評估，總體預測效能良好。然而，目前的風險預測模型構建過程中存在預測因子選擇、加權方式、內部驗證隊列選擇、模型校準方法等不一致的問題，且缺乏模型在不同人群中的使用情況，模型準確性有待提高，未來需要進行大樣本、多人群的研究來驗證和改良現有的風險預測模型。另外，當前并沒有針對PSCI預測模型的系統評價，缺乏各模型之間偏倚風險和適用性的研究，無法對模型預測效能進行客觀比較，還需要后續研究進一步探討。隨著深度學習和AI技術在醫學領域的快速發展，在未來研究中有望構建不同卒中類型、不同卒中人群的PSCI預測模型，以更好地指導臨床實踐，預防PSCI的發生。