肉毒素中毒誤診1例

郭 菁，王 強，羅 弦

(1.貴州中醫藥大學，貴州 貴陽 550001；2.貴州中醫藥大學第二附屬醫院神經內科，貴州 貴陽 550002；3.貴州中醫藥大學第二附屬醫院放射科，貴州 貴陽 550002)

注射用A型肉毒素是從A型肉毒桿菌中提取的一種神經毒素，其可通過阻斷神經-肌肉接頭突觸前膜乙酰膽堿的釋放而使肌肉麻痹。基于這一作用特點，注射用A型肉毒素廣泛應用于現代醫療美容行業，通過在特定的肌肉中注射少量肉毒素，達到使局部肌肉松弛，減少皺紋的目的。上瞼下垂是罕見的并發癥，發病率降低，易誤診、漏診。現報道1例注射A型肉毒素后出現眼瞼下垂，誤診為重癥肌無力的病例，并復習相關文獻，以期提高臨床醫生此類病例的認識。

1 臨床資料

1.1病例介紹 患者，女，42歲。9 d前患者“感冒”后感左眼瞼水腫，隨即左眼瞼下垂，自覺晨輕暮重，休息后減輕，活動后加重，伴視物模糊，說話久后稍感言語不利，無復視、吞咽困難、飲水嗆咳、肢體無力，無發熱、頭痛眼痛、視野缺損等癥，3 d前患者感左眼瞼下垂加重，就診于外院，行“新斯的明試驗(+)”，診斷為“重癥肌無力”，建議患者住院治療，患者為求進一步治療就診于本院門診，由門診以“重癥肌無力”收入貴州中醫藥大學第二附屬醫院神經內科病房。

1.2體格檢查 生命體征平穩，一般情況可，心肺腹無特殊。神經系統檢查：神志清楚，高級皮層功能正常，左眼瞼下垂，覆蓋角膜位于9點至3點時鐘位，雙眼各向運動正常，無眼震、復視，左側埋睫征輕度不全，右側埋睫征存在，雙側瞳孔等大等圓，D≈4.0 cm，對光反射稍遲鈍，雙側額紋及鼻唇溝對稱，伸舌居中，懸雍垂居中，雙側軟腭上抬可，咽反射正常，咬肌肌力正常，斜方肌、三角肌肌力正常，四肢肌力5級，四肢肌張力正常，病理征陰性，四肢腱反射(++)，腦膜刺激征(-)。疲勞試驗：左側埋睫征存在，左眼瞼下垂，擋角膜位于11點至1點時鐘位，雙眼球略上視60 s后雙上瞼仍位于9點至3點時鐘位，曲頸抬頭大于120 s，頸肌疲勞試驗(-)，四肢疲勞試驗(-)，均大于120 s。

1.3輔助檢查 新斯的明試驗(+)(70%改善)。淋巴細胞亞群未見異常，腫瘤標志物：非小細胞肺癌相抗原3.75 ng/mL。血常規、生化、凝血象、二便常規、甲狀腺功能、甲狀腺抗體、骨密度、頭顱CT+胸部CT均未見異常。頭顱增強MRI提示：(1)左側海綿竇未見炎癥征象；(2)雙側翼內外肌周圍炎性病變；(3)美容術后改變；(4)雙側上額竇炎及篩竇面膜增厚。

1.4治療 入院綜合患者癥狀、體征及新斯的明試驗，考慮診斷：重癥肌無力Ⅰ型(MGFA分型)，予溴吡斯的明片抑制膽堿酯酶活性，癥狀稍有好轉，經查患者頭顱MRI提示美容術后改變(圖1)，追問患者病史，訴起病前10+d有美容院注射肉毒素史。查血清重癥肌無力相關抗體檢查提示陰性，肌電圖檢查提示低頻重復神經電刺激未見波幅遞減(圖2)。綜合患者病史特點考慮診斷醫源性肉毒素中毒，于溴吡斯的明基礎上加用胞磷膽堿鈉膠囊，維生素B6、甲鈷胺膠囊口服營養神經，經治癥狀好轉，左眼瞼下垂減輕，無晨輕暮重、活動后加重、休息后減輕表現，疲勞試驗(-)。出院后囑患者定期門診隨診，后門診隨診已無眼瞼下垂。

2 討 論

肉毒素是一種由革蘭陽性厭氧桿菌肉毒梭狀芽孢桿菌產生的神經毒素。根據血清學類型不同可分為A、B、C、D、E、F、G 7型，其中注射用A型肉毒素是一種臨床應用最廣泛且作用強大的神經麻痹劑。注入的注射用A型肉毒素作用于神經-肌肉接頭處，抑制突觸前膜釋放乙酰膽堿而使肌肉麻痹、腺體分泌減少。具體作用機制如下：(1) 突觸外固定。肉毒素和突觸前膽堿能神經元的膜受體相互結合。(2) 內化。結合后形成的復合體通過細胞吞飲的方式進入神經末梢。(3) 雙硫鍵斷開。裂解突觸相關蛋白。(4)毒素阻止細胞內的乙酰膽堿釋放[1]。(5)乙酰膽堿不能與突觸后膜的乙酰膽堿受體結合，突觸后神經元不能去極化產生有效的動作電位。注射用A型肉毒素注射24 h后開始出現肌肉麻痹，于2周內達到高峰，藥物持續時間長短不一，平均為3個月[2]，隨著神經末梢處神經芽生，遞質傳遞功能恢復，肉毒毒素的神經阻滯作用逐漸消失[3]。

基于其特殊的臨床作用，肉毒素自發現至今，廣泛應用于各個領域。最早于1989年被美國FDA批準用于治療斜視，此后，對肉毒素的研究越來越多，曾經最致命的毒素在臨床上發揮了巨大的醫用價值。由于注射用A型肉毒素可作用于周圍運動神經末梢及神經-肌肉接頭，阻斷膽堿能神經肌肉傳遞，應用于Meige綜合征、上眼瞼收縮、眼瞼內翻、面神經麻痹等[4]，并且可抑制如P物質、降鈣素相關基因肽和谷氨酸等物質的釋放而有效抑制炎癥過程和過敏反應，從而被用于治療各種醫學分支的疼痛和過敏等癥狀[5]。注射用A型肉毒素還可抑制去甲腎上腺素和P物質的釋放及腎上腺素能受體在血管壁的表達而發揮擴張皮膚血管和改善組織灌注的作用，從而被應用于雷諾綜合征的患者[6]。肉毒素注射到汗腺、淚腺及唾液腺等腺體中，可影響膽堿能自主神經支配，從而被應用于原發性腋窩多汗癥等腺體分泌過多的疾病[7]。同時，肉毒素還因具有抑制腫瘤生長和促進腫瘤細胞凋亡的作用，從而被應用于癌癥的治療[8]等。

肉毒素使用得當，治療通常是安全的。近年來因為肉毒素使用不當，如注射部位不對、注射劑量過大、患者選擇不當等原因，肉毒素中毒事件報道逐漸增多。關于肉毒素中毒診治也越來越受到醫師重視[9]。藥理學分析表明，肉毒素的擴散作用是發生不良反應的關鍵。注射的肉毒素可通過眼眶擴散，麻痹提上瞼肌，導致上瞼下垂，特別是在長期治療或美容后。擴散的機制尚不清楚，大劑量使用會增加擴散面積，從而增加不良反應的可能性[10]，約5.4%的發生率[11]，大多數上瞼下垂或重瞼事件發生在注射后2周內，持續時間至少2周[12]。診斷方面，臨床可根據明確的接觸史，典型的肌無力癥狀，排除相關神經-肌肉接頭疾病后可明確診斷。如有條件，及時檢測食物、嘔吐物或排泄物中的肉毒素即可明確診斷。肌電圖檢查有助于鑒別病因[13]。一般來說，肉毒素所導致的不良反應是可逆的，會在一定時間內自行消失，術者可通過嚴格的術前評估、熟練的操作技巧、精確的注射部位及劑量來減少不良反應的發生。治療方面，肉毒素中毒可采取抗毒素和對癥治療，抗毒素治療旨在綜合循環中的毒素，要求早期、足量、足療程，時間窗要求在暴露毒素24 h之內，后者根據具體情況采取特異的處理方法，改善患者癥狀[14]。

本例患者為年輕女性，急性起病，發病初期臨床表現為眼瞼下垂，于外院查新斯的明試驗(+)，入院后結合患者癥狀、體征及新斯的明試驗(+)，誤診為重癥肌無力，按重癥肌無力治療的同時，肌電圖檢查及重癥肌無力相關抗體檢查陰性，排除重癥肌無力后再次追問到患者發病前有肉毒素注射史，結合頭顱MRI檢查示美容術后改變，故診斷醫源性肉毒素中毒，考慮已過抗毒素時間窗，故予營養細胞等對癥處理后癥狀好轉出院。

誤診原因分析：(1)醫生采集病史不夠仔細，未詳細詢問既往相關病史，患者病區大多屬重癥肌無力，診治時思維局限于專科常見病的知識；(2)肉毒素中毒屬臨床少見病，臨床醫生經驗較少，對其認識不夠深入；(3)肉毒素中毒發病機制與重癥肌無力相似，同屬神經-肌肉接頭信號傳遞障礙，臨床表現缺乏特異性，這也是造成誤診的主要原因；(4)隨著住院時間的延長，肉毒素代謝后癥狀有所好轉，與重癥肌無力患者服用乙酰膽堿酯酶抑制劑治療后癥狀改善相似，從而誤認為是診斷性治療有效；(5)對肉毒素中毒的診斷缺少必要的實驗室檢查和輔助檢查，如重癥肌無力患者低頻重復電刺激可有特征性波幅遞減等。因而出現誤診。

綜上所述，社會的發展和醫療技術的進步使醫療美容越來越普遍，對于那些不愿接受整形手術的患者，肌肉注射肉毒素憑借臨床安全性和有效性為他們提供了創傷更小、痛苦更輕、起效更快的治療方式。肉毒素在正確注射時是安全的，但若不恰當使用易出現眼瞼下垂等神經毒性特有的不良反應，且因發生率低，易誤診為重癥肌無力，臨床上遇到類似病例時，應積極詢問既往相關病史，這有利于明確診斷和鑒別診斷，并降低誤診發生率。為了避免這種不良反應的發生，操作者應經過規范化的培訓，熟練掌握肉毒素相關適應證、不良反應及處理知識，以此來減少患者麻煩。