中西醫治療原發性肝癌肝動脈化療栓塞術后惡心嘔吐的研究進展

黃雅莉，劉玲蘭，熊共鵬△

（1.福建中醫藥大學，福建福州，350000；2.廈門市中醫院，福建廈門，361001）

原發性肝癌（Primary Carcinoma of the liver,PLC），是常見的消化系統惡性腫瘤之一。2018年全球肝癌新發病率位列惡性腫瘤第6位，死亡率位列第2位[1]。我國人口數量僅占全球總人數的18.4%，然而我國PLC的發病率卻排在惡性腫瘤的第4位，且其致死率高居常見腫瘤的第2位[2]。總體而言，PLC死亡率可占發病率的90%，預后很差，相較于北美國家和地區15-19%的5年生存率，我國肝癌5年生存率僅達12.1%，遠遠低于北美國家和地區，可見我國人民的健康和生命正受著肝癌的嚴重威脅[3,4]。目前臨床上原發性肝癌的治療首選方案仍為手術切除治療[5]，但由于肝癌早期具有高隱匿的特性，許多患者發現時病情往往已發展至中晚期，故失去了最佳的手術機會，針對該類患者，目前臨床上多采用肝動脈化療栓塞術（Transcatheter Arterial Chemoembolization,TACE）治療，部分患者還可因此重獲手術治療的機會。然而，肝動脈化療栓塞術術后往往會發生化學性炎癥和異位栓塞，從而有極高的概率引發一系列如惡心嘔吐、發熱、劇烈腹痛以及便秘等栓塞后綜合征(Post-embolization Syndrome,PES)，其中惡心嘔吐是患者TACE術后最常見的不良反應之

一。反復的惡心嘔吐可導致患者攝入量不足，嚴重情況下還可能出現機體的水、電解質紊亂，不僅會加重患者的恐慌、焦慮，同時又會進一步刺激患者惡心、嘔吐的發生。嚴重的惡心嘔吐不但會增加患者的痛苦，降低患者的生活質量，而且還引發患者對再次治療的恐懼心理。若嘔吐反應劇烈，容易導致胃和食管賁門附近黏膜毛細血管痙攣收縮、破裂而出現胃腸道出血。臨床研究表明，劇烈的惡心、嘔吐會增加機體的腹內壓，嚴重者可導致肝癌破裂，引發大出血，是致使患者死亡的原因之一。因此，本文就近年來中西醫治療TACE術后惡心嘔吐的臨床研究進展進行闡述和總結,以期為肝動脈化療栓塞術后惡心嘔吐的預防和治療提供參考。

1 基于中醫基礎理論對TACE術后惡心嘔吐的認識

盡管TACE術后惡心嘔吐在中醫學中沒有明確的病名，但通常可以結合其臨床表現進行分類，一般可將其歸于中醫學中的“嘔吐”“納呆”“反胃”等病范疇。而TACE術采用的栓塞劑及化療藥物則歸屬于中醫“藥毒”“邪毒”范疇，可起到“以毒攻毒”的效果，并認為該類“藥毒”屬于寒涼之品。對于嘔吐的病因，《素問》認為“嘔”多因寒邪侵犯腸胃導致，“吐酸”的發生多與熱邪相關，而各種“氣逆上沖”多與火邪相關。《圣濟總錄》則認為“脾胃虛弱”會導致“嘔吐而不下食”。古代醫家認為惡心嘔吐多由肝郁化熱、肝胃不和所致。肝木胃土之間，存在著五行相乘的關系，若木氣過于亢盛，對土克制太過，可致土的不足，故稱“木旺乘土”[6]。不論是情志不遂，還是憂思惱怒，皆可導致木氣過旺，疏泄太過，侵犯胃氣，致中焦之氣不足。《素問·陰陽應象大論》中認為上有“濁氣”，則“?脹”生。TACE術后的患者，情志不舒，心情抑郁，肝郁不疏，郁而橫逆犯胃，使肝胃不和，胃氣上逆，故見嘈雜噯氣、反胃燒心、嘔吐酸水等癥；另TACE術乃攻伐之法，肝癌患者素體脾虛，加之術后肝氣橫逆來犯，進一步損傷脾胃之氣，脾為生化之源，脾胃虛則無力運化氣血，生化乏源，導致惡心、嘔吐及不思飲食，此為“土虛木乘”。故現代醫家認為術后惡心嘔吐病機為肝郁脾虛，屬本虛標實，脾胃虛弱為本，肝氣郁滯為標[7]。

2 TACE術后惡心嘔吐的中醫藥治療

2.1 中醫內治法針對TACE術后惡心嘔吐的病機，考慮脾虛居多，故臨床上多從健脾和胃止嘔立法。有研究[8,9]表明大柴胡湯合六君子湯對治療肝動脈化療栓塞術后栓塞綜合征能起到減輕不良反應，縮短病程的作用。龔輝[10]發現柴芍六君子湯可降低TACE術后的肝臟毒性，且能夠明顯改善TACE術后惡心、嘔吐、腹痛等不良反應。曾麗華[11]發現應用軟肝利膽湯能夠緩解術后栓塞綜合征，使其發生率大大降低，且不適癥狀可得到明顯改善。TANG C W等[12]將健脾理肝方應用于肝癌TACE術后患者，患者的不良反應發生率降低，并且患者遠期生存率顯著提高。左盼[13]研究表明參桃軟肝片具有緩解TACE術后惡心、嘔吐等不良反應的作用。張麗敏等[14]臨床發現八寶丹膠囊可緩解肝癌TACE術后發熱、疼痛、惡心等栓塞綜合征，減少患者的臨床癥狀持續時間。李卓偉[15]將八珍湯應用于TACE術后患者，發現可有效降低患者發熱、肝損害、消化道反應等不良反應的發生率。丁可等[16]將龍膽瀉肝湯應用于治療TACE術后并發癥，發現龍膽瀉肝湯具有減輕TACE術后不良反應、縮短其持續時間的作用。

2.2 針刺治療麗娜等[17]對TACE術后患者應用針刺內關、足三里、內庭，灸中脘穴治療，取平補平瀉法，針刺留針40分鐘，日1次，共6天。結果表明針刺療法可明顯改善患者早期呃逆的癥狀。陳鶴等[18]對TACE術后出現惡心嘔吐的患者應用穴位注射雙側足三里并對足三里進行針刺，結果表明對患者惡心嘔吐情況有良好緩解作用。甘朵等[19]取足三里、內關、大椎、膻中、中脘、神闕穴等穴位行撳針治療，每次留針24小時，間隔24小時后再予第2次治療，共干預7天，結果顯示可縮短TACE術后患者呃逆的緩解及停止時間，且起效迅速。張永順等[20]發現應用撳針取云門、魂門、闌門、石門、命門、滑肉門、殷門，即“七門穴”，可促進TACE術后患者胃腸功能的恢復，改善患者惡心嘔吐等癥狀。足三里做為足陽明胃經的合穴，能夠補中益氣、調理脾胃，通經活絡。針刺足三里穴具有良好的雙向調節作用，能夠促使胃腸規律地蠕動，減輕惡心嘔吐的癥狀，適合推廣。

2.3 艾灸治療 李輝等[21]觀察隔藥灸配合藥物治療TACE術后惡心嘔吐的臨床療效，將TACE術后惡心嘔吐的患者隨機分為治療組和對照組，治療組在對照組基礎上取肝俞、期門、章門穴進行隔藥灸治療，結果表明，聯合隔藥灸治療能明顯改善肝癌TACE術后惡心嘔吐的癥狀，縮短患者胃管留置的時間。王聃等[22]采用隔藥灸（溫膽湯合活絡效靈丹）治療TACE術后惡心嘔吐，治療穴位選自《骨蒸病灸方》中所述“四花穴”，即膽俞、膈俞兩穴，每個穴位灸5分鐘，日1次，療程2周。結果顯示可縮短患者胃管留置時間，緩解患者惡心嘔吐癥狀。諸佳瑜等[23]應用隔姜灸足三里、涌泉穴改善TACE術后不良反應，日1次，每次治療時長30分鐘，連續治療8天，療效顯著。劉艷玲等[24]采用熱敏灸灸治中脘、神闕、內關、足三里、胃俞穴，發現亦可改善患者胃腸道不良反應。艾灸與針刺相比，操作更簡單，痛苦更少，患者接受度高。此外，灸法可使藥力通過脈絡以通達諸經，從而起到理氣健脾、和胃止嘔的作用。

2.4 穴位貼敷治療 閔燕麗等[25]研究表明，吳茱萸穴位貼敷具有溫中散寒，理氣止吐作用，可明顯的改善TACE所致惡心嘔吐癥狀。林娟英等[26]發現吳茱萸穴位貼敷聯合穴位按摩可緩解患者腹脹、惡心、食欲減退等癥狀。劉影等[27]發現清平貼（黃芪、黨參、炙甘草、焦白術、茯苓、枇杷葉、大棗、陳皮、竹茹、干姜、砂仁、枳殼、木香、蒼術、桔梗等）穴位貼敷可起到健脾開胃、和胃降逆之功，能有效緩解患者消化道反應，改善患者的生活質量及營養狀況。劉寶咸等[28]以行氣止痛，健脾疏肝為法，將穴位貼敷（延胡索，沉香，白術，川楝子）應用于TACE術后恢復，發現可明顯改善患者癥狀，能有效促進患者康復。穴位貼敷治療可使藥物經皮膚毛細血管吸收從而進入血液循環，可避免口服藥物引起的胃腸道刺激及肝臟首過消除，且臨床操作簡便易行，技術難度小，患者更易接受。

2.5 耳穴貼壓治療 耳穴貼壓發揮了經絡腧穴對人體的調節功能，與胃腸功能相關的耳穴有神門穴、交感穴、胃穴、脾穴等，具有寧心安神、和胃止吐的的作用。戴海萍等[29]及王芳等[30]研究發現，耳穴壓豆能夠改善患者TACE術后惡心、嘔吐等不良反應，并且對患者的睡眠質量有良好的改善作用，提高患者的生活質量。龍洋[31]將王不留耳穴貼壓應用于TACE術后康復，觀察發現耳穴貼壓可明顯降低TACE術后惡心、嘔吐、腹脹等并發癥發生率。耳穴貼壓在臨床上操作簡便，無不良反應，并且成本低廉，易被患者接受。但其作用機理還需進一步進行研究，以便挖掘出耳穴更多的作用從而更好地應用于臨床實踐。

3 TACE術后惡心嘔吐的發生機制

惡心嘔吐是TACE術后常見的胃腸功能障礙，其發病是緣于動脈灌注插管時藥物推注速度過快、藥物積聚過多可使部分化療藥進入或反流入胃、十二指腸供血動脈導致[32]。化療藥劑作用于消化道的腸嗜鉻細胞可刺激其大量分泌5-羥色胺（5-HT），進而使存在于向心性腹部迷走神經末梢上的5-羥色胺3（5-HT3）受體被激活，5-HT3受體興奮可直接通過化學感受區（CTZ）傳導至嘔吐中樞，誘發惡心嘔吐的發生；且化療藥物可刺激位于小腦蚯蚓后區的化學感受區，使嘔吐中樞的各種神經遞質釋放[33]。

除化療藥物外，TACE術中對血管及腹腔臟器產生的物理刺激以及麻醉、疼痛等刺激均可激活神經遞質，使傳入神經的敏感性增強，激發惡心嘔吐反應。此外，腫瘤患者的惡心嘔吐與患者的精神狀態、心理因素等也有密切關系[34]。嚴重的惡心嘔吐會影響患者生活質量，更有可能使患者因此喪失信心而中斷治療。且有研究表明，劇烈惡心、嘔吐可增加腹內壓，是導致肝癌破裂，引起死亡的原因之一。

4 TACE術后惡心嘔吐的西醫治療

4.1 多巴胺受體阻滯劑 甲氧氯普胺、多潘立酮、氯丙嗪等是臨床常用的多巴胺受體阻滯劑，該類藥物可作用于CTZ中多巴胺受體，競爭性地抑制中樞多巴胺受體的功能，提高其刺激閾值，對中樞性嘔吐的療效顯著。同時還可以興奮5-羥色胺4（5-HT4）受體，調節下食管括約肌的收縮幅度和張力以及食管和胃的蠕動，促進胃內容物的排空，抑制胃-食管反流的發生，可產生不錯的鎮吐效果。但該藥可有錐體外系反應，故應謹慎使用。

4.2 5-HT3受體拮抗劑5-HT3受體拮抗劑可與迷走神經及內臟神經上的5-HT3受體相結合，阻滯腸嗜鉻細胞釋放5-HT，進而使迷走神經興奮無法傳導至嘔吐中樞，抑制嘔吐發生。常用藥物有格拉司瓊、昂丹司瓊、托烷司瓊、帕洛諾司瓊等，其中帕洛諾司瓊是第二代5-HT3受體拮抗劑的代表藥物。與第一代相比，帕洛諾司瓊的藥物半衰期更長，且與5-HT3受體有著更強的結合親和力，安全性和有效性都有所提升。研究發現，靜脈推注帕洛諾司瓊(30s)和靜脈輸注帕洛諾司瓊(30min)的安全性、有效性相當[35]，提示靜脈輸注給藥可替代靜脈推注，用于預防高致吐化療實體瘤患者的嘔吐。此類藥物主要對如腫瘤壞死產生的毒素、化療藥物引起的嘔吐效果較好，但對消化功能益處不大，甚至有抑制胃腸動力的可能，故不主張長時間使用。

4.3 NK-1受體拮抗劑NK-1受體拮抗劑常用藥物有奈妥匹坦、羅拉匹坦和阿瑞匹坦，該類藥物可通過特異性阻斷NK1受體與P物質的結合來阻斷嘔吐中樞興奮，進而起到鎮吐效果。INOUE等[36]報道，在接受以卡鉑為基礎的化療患者中，NK1受體拮抗劑、5-HT3受體拮抗劑和地塞米松三聯療法與5-HT3受體拮抗劑和地塞米松相比，對急性、延遲性及整個化療期間的惡心、嘔吐具有更好的改善作用[37]。在接受高/中致吐化療方案的腫瘤患者中，使用地塞米松、托烷司瓊和阿瑞匹坦三聯法預防嘔吐的效果更好，其生活質量評分也高于未使用阿瑞匹坦者[38]。

4.4 奧氮平 奧氮平是一種有效的抗精神病藥物，可通過抑制多種受體有效控制患者嘔吐癥狀，尤其對于遲發性惡心嘔吐。多項研究顯示[39,40]，奧氮平可有效緩解術后患者的惡心嘔吐，且無需聯合它藥，單藥應用即可起到較好的療效。另外，該藥還可減輕患者的疼痛和失眠癥狀，但也有嗜睡、頭暈、體質量增加等不良反應[41]。

4.5 糖皮質激素 糖皮質激素類的代表藥物為地塞米松、甲基強的松龍。該類藥物的鎮吐機制尚未完全闡明清楚，可能與其直接作用于中樞神經孤束核的特點以及其抗炎作用有關。

5 總結

原發性肝癌發病隱匿，其早期篩查發現率低下，大多數患者確診時都已發展至中晚期，錯過了手術機會。雖然作為中晚期肝癌首選的治療方法，但TACE術中應用含鉑類化療藥物進行動脈灌注，可引起惡心、嘔吐等胃腸道反應，患者預后及生活質量不佳。近年來中西醫聯合治療取得了可觀的療效，具有獨特的優勢。大量文獻研究資料也證實了中醫聯合TACE治療原發性肝癌不僅可以增效減毒，降低術后對患者肝、腎和骨髓功能的損傷，降低術后臨床癥狀發生率，提高患者生存機率，改善患者生活質量，同時提高患者免疫力，延長生存時間等作用。