基于腦-腸學說探討中醫藥抗抑郁癥思路*

莫窮澤，何乾超，林潔潔，高玉廣，鄧惠，黃麗蓉，龐東林，田方，何俊鋒

1.廣西中醫藥大學，廣西 南寧 530001； 2.廣西中醫藥大學第一附屬醫院，廣西 南寧 530023

抑郁癥以心境低落、情趣缺失、興趣下降為核心癥狀，同時伴有食欲不佳、生物鐘紊亂等癥狀，具有發病率高、易復發等特點[1-2]。現代醫學研究發現，腦-腸軸通路和抑郁癥有較強的相關性。腦腸肽不僅存在于大腦中，也存在于胃腸道內，與胃腸功能和情緒密切相關。抑郁癥屬中醫“郁證”范疇，病機為情志內傷，肝氣郁結，致肝失疏泄，脾失健運，終致臟腑氣血陰陽失衡。可見腦-腸軸的功能與中醫肝脾的功能相似。

1 現代醫學對腦-腸軸與抑郁癥的認識

抑郁癥常出現與檢查不相符的軀體化障礙，如睡眠障礙、功能性胃腸疾病(functional gastrointestinal disorders，FGIDs)等[3-4]。Bulut等[5]選取了18歲及以上確診為FGIDs的患者與無FGIDs的成年人，采用滾雪球取樣的辦法，選取109例FGIDs患者及96例無FGIDs成年人。結果顯示，FGIDs患者的抑郁癥發生率較無FGIDs者高。Fysekidis等[6]通過橫斷面研究1 009例FGIDs患者，結果顯示，大多數FGIDs患者出現食欲下降，因此認為，抑郁癥患者的FGIDs更常見。Jang等[7]選取了1 217例診斷為FGIDs重疊綜合征的韓國消防員，進行逐步多元回歸分析發現，抑郁癥與FGIDs有一定相關性。尚妍妍[8]選取210例FGIDs患者作為觀察組，結果顯示，FGIDs組抑郁癥的患病率明顯高于健康組(P<0.05)。

2 腦腸-軸在抑郁癥發病中的機制

研究發現，腦-腸軸可能通過免疫、神經內分泌和迷走神經三種途徑調控[9]，腸道菌群及其代謝產物也參與調控[10]。

2.1 腸道-神經內分泌-抑郁癥腦腸肽(brain-gut peptides，BGP)作為大腦及胃腸道內具有神經遞質和激素雙重作用的調質分子，在兩大系統中含量不同，間接或直接參與神經、內分泌系統。目前發現，腦腸肽可分為 10個以上的家族總共60多種[11]，與抑郁癥相關的腦腸肽有：神經肽Y(neusopeptide Y，NPY)、β-內啡肽(β-Endorphin，β-EP)、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、胃饑餓素(ghrelin)等。

NPY是神經元介導釋放的一種由36種氨基酸組成的多肽類調質因子[12]，主要存在于大腦邊緣系統的海馬區，其受體廣泛存在于大腦各區。Decressac等[13]發現，NPY作為一種內源性調節劑，可能影響多巴胺和谷氨酸等多種神經遞質的釋放，參與了抑郁癥等神經系統疾病的發病與發展。也有研究發現，重度抑郁障礙(major depressive disorder，MDD)患者血漿中NPY與對照組相比，明顯偏低[14]。Nwokafor等[15]通過實驗證實，提示NPY參與可預防抑郁行為的發展。Ozsoy等[16]通過臨床觀察發現，抑郁癥患者的NPY含量偏低，經抗抑郁治療后其含量升高，甚至達到正常水平。

β-EP是由腦垂體分泌的神經遞質，廣泛存在于腦及脊髓灰質等處。Kubryak等[17]發現，經治療后的輕中度抑郁癥患者的外周血中β-EP水平升高，而此時，患者的陽性癥狀趨向好轉甚至治愈。滕金艷等[18]研究發現，電針治療后抑郁癥模型大鼠下丘腦及胃腸黏膜的β-EP水平改變。

5-羥色胺主要位于胃腸道中，大部分位于腸黏膜嗜鉻細胞中[19]，5-HT水平低下可導致抑郁癥發生。Nikiforuk等[20]通過向大鼠海馬直接注射5-羥色胺6激動劑，發現大鼠不動行為減少，游泳時間增加。

胃饑餓素主要由胃腸內分泌細胞合成。Tun?el?K等[21]發現，嚴重抑郁癥患者血漿ghrelin與健康組比較明顯升高。動物實驗研究發現[22]，急性側腦室注射ghrelin會反轉嗅球切除小鼠所表現出來的抑郁行為。

2.2 腸道-免疫系統-抑郁癥免疫異常和慢性炎癥可影響抑郁癥發病[23-25]。Dantzer R[26]發現，慢性炎癥患者易患抑郁癥。也有研究認為，社會心理壓力源、疾病、負面健康行為等因素之間作用相互，進一步誘發神經膠質細胞分泌促炎細胞因子，直接或間接對神經中樞產生負面影響[27-29]。Beurel E等[30]發現，抑郁癥患者經抗抑郁治療后，其外周血漿中細胞因子皮質醇、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNFα)和白細胞介素6 (interleukin 6，IL-6)水平較前下降，IL-17含量也下降[31]。還有研究證明，促炎性因子通過負反饋抑制作用使HPA亢進，降低5-HT水平[32-33]。

2.3 腸道-迷走神經-抑郁癥迷走神經直接協調中樞神經及外周神經控制機制[34]。多項研究表明，由于異常腸道菌群通過腸中迷走神經傳入纖維的刺激，不僅使得腸迷走神經張力降低，增加腸道炎癥，而且給腦干的單胺類神經系統造成負面影響，而該系統與抑郁癥相關[35-36]。Latalova等[37]發現，益生菌(雙歧桿菌)能夠逆轉迷走神經負反饋作用而產生抗抑郁作用。

2.4 腸道-菌群代謝產物-抑郁癥腸道菌群代謝產物可以將進入腸道的食物發酵分解成碳水化合物和氨基酸等物質，再進一步分解成代謝物，如短鏈脂肪酸、丁酸鈉、γ-氨基丁酸等[38]，從而對抑郁癥實現多途徑調控。有動物實驗研究表明，將抑郁癥患者的糞便微生物標本移植到無菌小鼠體內，模型小鼠表現出不同程度的抑郁樣行為[39]。

3 中醫藥抗抑郁癥的研究

抑郁癥屬于中醫學“郁病”范疇，中醫藥常用疏肝解郁、疏肝健脾等法治療抑郁癥等神志類疾病。蔡倫等[40]研究表明，柴胡疏肝湯可顯著下調癲癇-抑郁大鼠模型外周血炎癥因子IL-1β和IL-6水平，認為柴胡疏肝湯通過對腦腸-軸的調控，改善癲癇-抑郁模型鼠的抑郁行為[41]。韋理萍等[42]通過實驗研究證實，柴胡疏肝湯可以調控癲癇相關性抑郁大鼠的外周和中樞神經IL-1β的分泌與含量，減輕神經元炎癥反應，同時明顯上調5-HT的表達，起到改善抑郁樣行為的作用。研究發現，中醫藥干預慢性不可預知輕度應激大鼠(抑郁模型)，可以調高擬桿菌及羅斯伯里菌的豐度，調低厚壁菌及瘤胃球菌的水平[43]。同時，馮興忠等[44]采用補中益氣湯對腹瀉伴腸道菌群紊亂小鼠治療，結果小鼠腸道內乳酸桿菌、雙歧桿菌的菌群豐富度得到逆轉。腸道菌群的結構及豐富度異常被認為是脾胃運化精微物質功能紊亂的原因[45]。

中醫藥不僅可調控機體腦腸肽的分泌和含量，從而調控免疫系統、迷走神經，還可以直接調控機體腸道菌群豐富度及結構，進一步影響抑郁行為。

4 小結

中醫學認為，抑郁癥主要病因為情志所傷，肝失疏泄、脾失健運。肝脾不僅在生理上相生相克，還在病理上相惡相乘，肝脾異常則致肝木克土，土虛木乘，保持肝氣舒暢調達有助于脾胃運化。李時珍提出，“腦為元神之府”，腦即現代醫學認為的中樞神經系統，調控精神、神志功能。因此，中醫藥調控肝脾兩臟腑而治療抑郁癥成為共識。現代研究表明，中醫藥治療抑郁癥與腦-腸軸有關，治療抑郁癥的藥物靶點不應局限于大腦，可以把胃腸道及腸道菌群看成一個整體，對神經系統做出代謝、免疫及神經遞質的應答，從而影響其功能。中藥治療抑郁癥的機制尚未完全明確，以后可增加中藥通過改善腸道神經分泌、免疫、腸道菌群治療抑郁癥的相關研究。