新型納米材料制劑，讓帕金森治療有了新選擇

■傅昭儀

帕金森病（Parkinson’s Disease，PD）是一種復雜的神經退行性疾病，也是世界上第二常見的神經退行性疾病，僅次于阿爾茨海默病。目前，全世界有超過600 萬人患有帕金森病，每年還有約60000 名新患者確診。隨著全球人口老齡化進程，帕金森病患病率將大幅增加。

腦分泌的多巴胺神經元減少和腦內多巴胺濃度降低是帕金森病的發病機制。這會影響患者的運動和認知，導致患者出現震顫、步伐異常、動作緩慢等運動癥狀，以及抑郁、睡眠障礙、嗅覺減退、便秘等非運動癥狀。

目前帕金森病可用的治療方法只能改善癥狀，無法阻止疾病的惡化。

帕金森病既往的治療方法

臨床上對帕金森病患者最常用的治療方法就是多巴胺的替代法。左旋多巴是多巴胺的前體物質，被細胞攝取之后可代謝為多巴胺。帕金森病患者通過服用左旋多巴制劑可以補充腦內多巴胺的不足，使患者的癥狀得到明顯改善。

然而，補充多巴胺只是治標，它不能從根本上阻止神經元的損傷。在帕金森病的早期，藥物治療效果一般較好，俗稱藥物治療蜜月期，時間持續約3 年～5年。但帕金森病會隨時間推移不斷加重，隨著疾病進展,患者腦內的多巴胺能神經元不斷死亡，與正常多巴胺水平之間的缺口越來越大，對藥物的需求量也越來越大，但是藥物療效會逐漸減退，就算調整藥物劑量、改藥，效果仍然微乎其微。同時藥物的副作用和并發癥也逐漸出現，臨床上患者在服藥后期常會出現“劑末現象”和“開關現象”。藥物的有效時間會逐漸縮短，甚至只能維持1 小時～2 小時。因為藥效的波動，一天當中患者的癥狀會在突然緩解（開期）與加重（關期）之間波動，可反復迅速交替出現多次。由于這種變化速度非常快，且不可預測，往往使患者苦不堪言。

手術治療是藥物治療不佳時的一種有效補充手段，有些患者在此時會考慮采用腦深部電刺激療法（DBS）。這種療法也被認為是繼左旋多巴之后帕金森病治療史上的重大里程碑。但是DBS 也起不到根治的作用，而且也不是所有帕金森病患者都可通過該手術獲得良好效果，進行該手術治療的患者需滿足一定條件。

除此之外，目前科研人員也在探索一些新療法治療帕金森病，如免疫療法、干細胞治療等。聚乙二醇修飾的二維納米材料也可作為新型的無藥物制劑，對帕金森病起到治療作用。

目前比較受關注的是免疫療法。當畸形的α-突觸核蛋白聚集，就會破壞腦細胞的內部運作，導致帕金森病等由大腦損傷引發的認知障礙，科研人員通過針對α-突觸核蛋白制備疫苗或單克隆抗體對該病進行靶向治療。但目前免疫療法成本較高，而且脫靶率很高，因此對帕金森病的治療并沒有達到很好的效果。

此外，還有科研人員嘗試用干細胞治療帕金森病。神經性疾病無法根治的原因在于，神經元一旦被破壞了、死亡了，就很難再有新的神經細胞產生。而干細胞是具有再生能力的細胞，它可以取代已經被破壞的細胞，并生成這類細胞發揮作用。日本京都大學的研究小組于今年7 月宣布了世界上首例利用干細胞治療帕金森病的人體試驗。研究人員計劃將500萬個誘導多能干細胞（iPS）注射到患有帕金森病的病人大腦中，來自健康捐贈者的誘導多能干細胞將發展成能夠產生多巴胺的腦細胞。但是這種療法會出現免疫排斥反應，存在形成畸胎瘤的風險，而且干細胞的獲取也存在倫理爭議。

納米材料新制劑

近日，南開大學藥物化學生物學國家重點實驗室薛雪研究員團隊聯合中國科學院過程工程研究所馬光輝院士、魏煒研究員團隊通過研究發現，用聚乙二醇（PEG）修飾的二維納米材料P-sheet 可以停留在神經細胞表面而不被內化，最大程度與神經細胞膜結合，并通過調控細胞膜上的一種名為PIP2 的磷脂引起下游級聯反應，進而從根本上抑制神經元喪失，有效緩解帕金森病運動功能障礙。相關研究論文近日在線發表于國際期刊《今日納米》。

在以往的研究中，納米材料通常作為遞送藥物和基因的良好載體，但大多數人不了解的是，一些納米材料還可以表現出神經保護作用。

薛雪研究員說：“我們想通過一種比較簡單的方式，即把納米材料本身作為藥物，然后通過一定的機制作用于細胞，從而產生治療作用。”

目前已經知道二維納米材料是薄片狀物質，可以直接與細胞膜進行相互作用。而且二維納米材料與生物膜相互作用后可形成影響生物膜功能的結構，驅動膜磷脂發生一系列的變化。在帕金森病中，細胞的脂質代謝是紊亂的。因此，聯合團隊希望通過特異性改變膜磷脂代謝來起到緩解帕金森病的作用。

研究團隊成功探索了P-sheet 與神經細胞膜的強相互作用，并通過實驗證明了P-sheet 可有效緩解帕金森病小鼠的運動功能障礙。此后，進行的病理學實驗也表明，P-sheet 對中腦黑質區域的多巴胺能神經元起到了保護作用。

這一治療作用被進一步證明是P-sheet 與PIP2相互作用后產生特異性富集而引起的。文章第一作者、薛雪研究團隊的黃麗文博士介紹，P-sheet 通過穩定神經細胞膜磷脂PIP2 的代謝抑制內質網應激和神經元凋亡，最終在體內、體外減輕帕金森病的行為和病理癥狀。

在有效性和安全性方面，聯合團隊將這一策略擴展到美國食品藥品監督管理局（FDA）批準的臨床上可降解的二維材料P-PLLA-sheet，把這種二維材料也制成片狀，同時進行了相同的聚乙二醇修飾，最終證明這種二維納米材料也可以產生同樣的療效。

黃麗文表示，這項研究證明，聚乙二醇修飾的二維納米材料可作為一系列新型的無藥物制劑，對中腦黑質區域的多巴胺能神經元起到非侵入性的治療作用。

納米材料對治療帕金森病的前景

增加血腦屏障的通過率

對于腦部疾病的治療，血腦屏障都是一道繞不過的“坎”。血腦屏障可以阻絕大部分小分子和大分子的轉移，這使得即便理論上有可用的藥物也很難穿過血腦屏障，這嚴重限制了神經中樞系統疾病的治療。

納米材料在這方面具有廣闊前景。薛雪說，在我們的研究中，可以通過在聚乙二醇鏈上連接一些靶向腦部的分子伴侶或者配體，同時通過調節納米材料的大小和表面修飾來增加血腦屏障的通過率。

提高早期精準診斷

帕金森病患者的個體癥狀差異大，變化多，誤診率高。目前缺乏對帕金森病早期精準診斷的有效手段，這需要先了解帕金森病在早期產生的病理變化，并且把這些變化篩選出來，有針對性地研發早期檢測探針。薛雪表示，納米材料可以成為檢測探針的有力“候選者”。