血清腫瘤標志物聯合凝血四項在乙肝相關肝癌中的診斷價值

左文

曲靖市第一人民醫院 檢驗中心，云南 曲靖 655000

0 引言

慢性乙肝病毒的主要傳播途徑為母嬰垂直傳播、血液傳播、密切接觸傳播，以及少數的醫源性傳播。慢性乙肝病毒感染者的臨床表現為肝疼痛、惡心、乏力等，如果不及時干預治療，容易轉化成為肝硬化等嚴重疾病。原發性肝癌在臨床中是較為嚴重的惡性腫瘤疾病，近年來該病發病率不斷上升，感染肝炎病毒是誘發原發性肝癌的主要原因。隨著研究的深入，逐漸發現乙肝病毒感染是導致肝細胞癌癥的重要病因。在臨床中，傳統的放化療由于副作用大、早期效果不明顯、復發率高等特點，使得肝癌患者的治療變得困難重重[1]。鑒于此種情況，深入研究乙肝相關肝癌患者的血清變化情況、發病機制已經成為臨床研究熱點。肝臟作為人體重要器官，是凝血因子的重要組成部分，所以當肝臟發生損傷時，肝功能減弱，便會進一步導致凝血因子異常。這一身體的異常變化，可以通過凝血四項反映出來，能夠看到人體當中凝血因子的活性水平。所以在乙肝相關肝癌診斷中凝血四項檢查有著重要作用。值得注意的是，在發生肝癌以后，患者體內的肝細胞就會受到影響，從而導致凝血因子合成變少，在診斷與檢查過程中，如果僅僅使用凝血四項進行分析，難免出現誤差，導致診斷準確性變低。為了進一步提升診斷準確性，需要使用聯合診斷方式來保障患者的生命安全。血清腫瘤標志物包括甲胎蛋白、其他非特異性的腫瘤標記物，對于輔助肝癌診斷展現了較高的臨床價值。本次研究選取進修期間收治觀察，共120例乙肝相關肝癌患者為研究對象，對血清腫瘤標志物聯合凝血四項診斷乙肝相關肝癌的價值進行探討，為臨床診斷提供參考，分析報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取進修期間收治觀察的120例乙肝相關肝癌患者為研究對象，將其分為研究組。其中男74例，女46例；年齡38～78歲，平均（57.5±4.5）歲；乙肝病程5～12年，平均（8.1±2.4）年；Child-Pugh分級，A級67例，B級33例，C級20例。選取同期收治的120例乙肝相關良性肝病患者為對比組。其中男68例，女55例；年齡40～81歲，平均（59.5±3.5）歲；乙肝病程6～10年，平均（7.4±1.8）年；Child-Pugh分級，A級59例，B級38例，C級23例。本次研究兩組患者的一般資料沒有明顯不同，有可比性（P＞0.05）。

納入標準：①對比組患者符合《慢性乙型肝炎防治指南》中相關診斷的標準；②研究組患者臨床診斷均符合原發性肝癌診療規范；③患者資料完整；④家屬均已知情，并且已經簽署知情同意書。

排除標準：①合并甲型肝炎、丙型肝炎等病毒感染者；②合并其他嚴重疾病患者；③不配合治療患者。

1.2 方法

兩組患者均在清晨空腹狀態下抽取靜脈血3mL，以3000r/min的速度進行離心，時間為15min，分離血清后將其儲存在-20℃的環境中進行保存備用。凝血四項：使用全自動血凝分析儀，以凝固法檢測凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、凝血酶時間（thrombin time，TT）以及活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT），檢測纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）[2]。血清腫瘤標志物：使用全自動化學發光免疫檢測儀對甲胎蛋白指標（alpha-FetoProtein，AFP）、異常凝血酶原（protein induced by vitamin K absence or antagonist-II，PIVKA II）進行檢測。

1.3 觀察指標及評定標準

觀察指標：①研究組、對比組患者的凝血四項指標變化；②研究組、對比組患者的凝血四項陽性率對比[3]；③研究組、對比組患者腫瘤標志物水平變化；④研究組、對比組患者腫瘤標志物的陽性率對比。

評定標準：患者的凝血四項指標包括PT、TT、APTT、FIB。血清腫瘤標志物水平包括AFP、PIVKA II[4]。

1.4 統計學方法

本研究所有數據均采用SPSS 22.0統計軟件進行數據統計，計量資料用（）表示，采用t進行檢驗，計數資料用%表示，采用χ2進行檢驗，P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 研究組、對比組患者的凝血四項指標變化

研究組120例患者的APTT為（48.35±4.14）、PT為（18.96±2.45）、TT為（22.89±3.97）、FIB為（1.69±0.38），對比組患者的APTT為（25.18±3.24）、PT為（113.24±2.18）、TT為（16.12±3.25）、FIB為（2.86±0.47），研究組APTT、PT、TT高于對比組，FIB低于對比組患者。此次研究患者的差異具有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 研究組、對比組患者的凝血四項指標變化（）

表1 研究組、對比組患者的凝血四項指標變化（）

2.2 研究組、對比組患者的凝血四項陽性率對比

研究組120例患者的APTT陽性對比率為62.5%、PT為76.7%、FIB為84.2%、TT為75.8%。對比組患者的APTT陽性對比率為9.2%、PT為12.5%、FIB為17.5%、TT為14.2%。結果顯示研究組患者的凝血四項陽性率均高于對比組患者，見表2。

表2 研究組、對比組患者的凝血四項陽性率對比

2.3 研究組、對比組患者腫瘤標志物水平變化

研究組120例患者的AFP為（95.13±6.34）、PIVKA II為（486.25±13.48），對比組患者的AFP為（12.85±3.87）、PIVKA II為（52.42±8.98），研究組指標均高于對比組患者。此次研究患者的差異具有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 研究組、對比組患者腫瘤標志物水平變化

2.4 研究組、對比組患者腫瘤標志物的陽性率對比

研究組120例患者的PIVKA II陽性對比率為74.2%、AFP為72.5%，對比組患者的PIVKA II陽性對比率為15.8%、AFP為20.8%。結果顯示研究組患者腫瘤標志物陽性率對比均高于對比組患者，見表4。

表4 研究組、對比組患者腫瘤標志物的陽性率對比

3 討論

肝臟是人體凝血因子進行合成的主要場所，并且也為纖維蛋白溶解物以及抗纖溶物質的滅活以及合成提供了重要場所。在維持抗凝血與凝血系統平衡中發揮了重要的調節作用。隨著研究的深入逐漸發現乙肝病毒感染是導致肝細胞癌癥的重要病因。在臨床中，傳統的放化療由于副作用大、早期效果不明顯、復發率高等特點，給肝癌患者的救治帶來一定難度。乙肝由于起病隱匿，病情進展較慢，往往被忽略，但它帶來的危害卻無法忽視。乙肝是肝癌的高危因素，目前原發性肝癌是我國第4位常見惡性腫瘤及第2位腫瘤致死病因。大部分肝癌都是由慢性肝病發展而來的。這和長期病毒損傷有直接關系，乙肝患者應提高對肝癌的警惕性。我國目前肝癌防治形勢嚴峻，2/3的肝癌發現時為中晚期，這主要是因為肝癌早期癥狀非常隱匿，患者可能會出現腹脹、惡心、嘔吐等缺乏特異性的消化道癥狀。發展至中后期，患者會出現肝區疼痛，其疼痛位置大多在上腹，疼痛類型多樣，有的患者表現為持續刺痛，有的則為脹痛。患者在從事勞作后，疼痛情況會進一步加劇。除此之外，還有一些消化道癥狀，例如食欲減退、腹瀉等。這些癥狀缺乏特異性，所以非常容易被忽視。肝癌患者1年生存率僅30%～40%，提高早期肝癌的篩查率和診斷率至關重要。

很多人對于凝血四項檢查并不陌生，該項檢查是檢驗科常使用的項目。凝血四項主要包括APTT、FIB、PT、TT。在這其中APTT這一指標主要顯示患者內源性凝血系統的情況，在臨床中常常用于監測患者肝素用量。FIB則是為了顯示患者纖維蛋白原的含量。另外PT是為了反映患者外源性凝血系統情況，而TT則是顯示患者纖維蛋白原轉化成纖維蛋白的時間。與常人不同的是，肝癌患者在發病后，其體內的肝細胞就會受到影響，致使肝功能不全。在此過程中，患者體內的蛋白質合成就會逐漸降低，這也影響了凝血因子的合成。所以患者在檢查過程中就會發現，自身APTT、PT、TT出現延長的情況，而FIB卻出現降低的情況。因此研究乙肝相關癌癥發病機制與血清變化，采取分子靶向治療已成為近年來的研究熱點[5]。目前對于肝癌診斷標志物主要有AFP、PIVKA II。血清腫瘤標志物由腫瘤細胞直接合成，釋放到血液中，或是機體在對腫瘤細胞反應的過程中，釋放出來的一大類物質，除了腫瘤一類的疾病，一些良性的疾病，包括慢性的炎癥，良性組織增生、感染，甚至一些正常的組織也會釋放少量的腫瘤標志物。正是因為如此，目前臨床血清腫瘤標志物異常升高，還不能單獨作為診斷腫瘤的依據，檢測血清腫瘤標志的目的，一方面是用于腫瘤的篩查和輔助診斷，另一方面是作為判斷腫瘤患者的預后，以及評價抗腫瘤治療效果重要參考依據。探索適合的聯合診斷方案對于乙肝相關肝癌的預防診斷意義重大。

通過研究發現，研究組120例患者的APTT為（48.35±4.14）、PT為（18.96±2.45）、TT為（22.89±3.97）均高于對比組患者，FIB為（1.69±0.38）低于對比組患者。研究組患者的APTT、PT、FIB、TT陽性率對比均高于對比組患者。

通過上述數據不難看出，乙肝相關肝癌患者可以通過凝血四項檢查發現自身肝功能情況，肝功能異常與凝血情況有著密切關系。肝癌患者的凝血酶原時間變得更長，見于纖維蛋白的缺失，以及凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的降級。通過這一變化能夠及時了解患者肝功能受損的程度，并且這也是外源凝血系統常用的指標，十分敏感。凝血酶時間所反映的是纖維蛋白原轉化為纖維蛋白的過程，能夠展現患者體內血漿纖維蛋白原的結構，通過這一指標醫生能夠觀察患者能否達到人體正常凝血要求。這一指標是檢查中非常關鍵的一環，是預測患者預后的重要指標，患者肝功能受損情況與凝血酶時間呈正關聯。活化部分凝血活酶時間能夠反映出凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ水平，當患者的檢查結果低于正常15%～25%，那么便為異常。這項指標是反映內源性凝血系統的重要指標。纖維蛋白原也就是凝血因子Ⅰ與細胞的吞噬、增殖以及患者血液凝固有著重要關系，是由肝臟分泌的大分子凝血蛋白。如果患者體內發生炎癥，抑或是出現肝臟受損，纖維蛋白原的合成能力就會明顯降低。患有肝癌的患者肝功能異常，體內凝血因子合成也會變得更低。所以在實際檢查過程中，如果僅僅是使用凝血四項對肝癌進行檢查，那么其診斷率較低。所以為了進一步提高乙肝相關性肝癌的診斷準確率，需要尋求一種聯合診斷方案，提高診斷準確性。

腫瘤標志物（TM）是由腫瘤細胞合成、釋放或由機體在腫瘤細胞作用下產生的，能夠反映腫瘤存在和生長的物質。通常它在腫瘤患者體內的含量遠遠超出健康人，在腫瘤篩查、診斷、評價療效和高危人群隨訪方面發揮著重要作用。胎蛋白也就是AFP是現在臨床上最具有診斷意義的肝癌標志物。肝細胞癌的患者AFP陽性率大約是70%，同時AFP濃度通常和肝癌的大小呈正相關。AFP已使用多年，其敏感性40%～65%不等，特異性75%～95%不等，目前仍為臨床一線的肝癌血清標志物。近年來，由于蛋白組學的發展，臨床上正在積極尋找更好的肝癌標志物。PIVKA II又稱異常凝血酶原，可出現于維生素K缺乏或肝細胞肝癌患者的血清中。因為異常凝血酶原的排查肝癌時間和排查肝癌的精準度較好，異常凝血酶原已經被列為肝癌檢測極其重要的指標，PIVKA II比AFP對肝細胞癌的診斷更具特異性，其他肝病極少引起PIVKA II升高，PIVKA II的血清半衰期比AFP的半衰期短很多，可以更好地監測疾病。

除了早期篩查，在療效監測和預后評估中，PIVKA II的特異性和敏感度也有很大的優勢，并且PIVKA II可作為肝細胞癌患者微血管浸潤的獨立風險因子。作為肝細胞癌的傳統腫瘤標志物甲胎蛋白AFP已廣泛應用于臨床，但因為一些生殖細胞腫瘤患者、肝炎、肝硬化患者也會有很高的AFP陽性率，并且約有20%晚期肝癌患者的AFP蛋白是陰性的表現，因此其臨床應用會存在一定的局限性。而PIVKA II與AFP聯合篩查可以大大提高早期肝癌的檢出率，避免漏診。肝細胞癌中的PIVKA II與AFP血清水平沒有正相關也沒有負相關關系，所以二者可以聯合應用，提高肝細胞癌診斷的靈敏性和特異性。

在本次研究中，研究組患者的AFP為（95.13±6.34）、PIVKA II為（486.25±13.48），均高于對比組患者。這提示乙肝相關肝癌患者的AFP、PIVKA II指標呈現顯著上升趨勢。由此可見，檢測血清腫瘤標志物在乙肝相關肝癌患者診斷中具有較高的應用價值。

肝臟是人體代謝的重要器官，也是凝血因子合成的場所。對于乙肝相關肝癌患者來說，他們肝功能存在異常情況，這也會使得凝血因子減少。乙肝相關肝癌患者肝細胞損傷程度和凝血功能異常之間存在重要聯系，如果患者的肝臟受到損傷，纖維蛋白原就會加速合成，所以在臨床檢查中會發現肝癌患者的纖維蛋白原升高[6]。而慢性肝炎患者則有顯著不同，他們的血漿含量不定，只有在肝功能異常時才會出現下降的情況。患者肝功能損傷程度與凝血酶時間的異常率相關，這也是預測患者預后的重要指標。肝癌這種病癥治療難度較大，因為肝癌早期通常沒有任何癥狀，或者癥狀不典型，當患者感受到明顯不適時，也是臨床癥狀非常顯著之時，病情大多已經進入中晚期。因此，為了實現肝癌的早診早治，對于肝癌高危人群，需要半年至一年進行一次血清甲胎蛋白檢測，如有陽性改變，需要進一步做出相關檢查。相較于單一使用血清腫瘤標志物診斷或者是凝血四項診斷，其診斷準確率明顯低于聯合診斷。凝血四項與血清腫瘤標志物聯合診斷，能夠進一步提高診斷特異性與靈敏度，明顯高于單一診斷結果。這也充分表明，聯合檢測凝血四項與血清腫瘤標志物能夠進一步提高乙肝相關肝癌患者的診斷價值。由此可見，血清腫瘤標志物聯合凝血四項診斷乙肝相關肝癌，有著診斷便捷、準確、陽性率高的特點，值得臨床推廣應用。