淺談肺纖維化發病機制

周平

昆明醫科大學 海源學院，云南 昆明 651701

0 引言

肺纖維化（pulmonary fibrosis，PF）是一種臨床上較為常見的、因多種呼吸系統疾病引起的、最為嚴重且不可逆轉的肺組織病變。PF是一類肺組織疾病的病變過程，以大量的細胞外基質聚集及成纖維細胞過度增生為主，并伴有機體結構組織的損傷和炎癥反應。正常的肺泡組織損傷之后經過異常的修復機制，使其正常的生理功能及結構發生異常的增生增殖。有很多肺纖維化的患者都無法查明具體病因，所以把這組疾病稱之為特發性間質性肺炎（idiopathic interstitial pneumonia，IIP），它也是間質性肺疾病的一類，而特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）又是一組由肺纖維化為主要病變形式的一類疾病，它能致使正常的肺功能進行性喪失，肺纖維化時刻影響著機體的正常呼吸功能，具體表現為進行性的呼吸困難、咳嗽咳痰等相關呼吸道癥狀，且隨著損傷的加劇及病情的加重，致使呼吸功能逐漸衰竭，而且此類疾病臨床發病率逐年上升，確診之后平均生存期在2.5～3年，致死率高于很多腫瘤類疾病，所以也被稱為一種“類腫瘤疾病”。傳統認為，PF的形成是個連續性的過程，其病程大致可分為以下三個階段：第一階段為急性肺損傷階段；第二階段為間質細胞增生階段；第三階段為彌漫性纖維化階段。目前已有研究顯示，肺纖維化的形成不僅由單一的損傷以及過度異常修復引起，很有可能在損傷的早期就已經開始出現纖維化的病變。因此細胞、組織的受損以及成纖維細胞的增生貫穿了整個肺纖維化過程，甚至在早期，相關病灶就已經出現。目前認為肺泡上皮細胞受損、炎癥反應、肺泡巨噬細胞及細胞凋亡均成為肺纖維化發病的關鍵靶點機制。對上述各點的闡述見下文。

1 肺泡上皮細胞受損

肺泡上皮細胞的損傷是肺纖維化發病過程中的一個重要特征，是其發生、發展的必要條件。當肺組織受到感染和損傷之后，首先累及肺泡上皮細胞，致使血管內皮細胞受損，這一過程可引起一系列結構和膜蛋白的調節，例如細胞骨架的改變、上皮黏附因子的異常表達、肺泡上皮蛋白酶升高、細胞因子以及其他可溶性因子分泌的增多，從而致使其釋放生長趨化因子，造成中性粒細胞以及單核細胞滲出增多并向損傷的部位聚集。損傷的上皮細胞釋放轉化生長因子TGF-β、腫瘤壞死因子TNF-α、表皮生長因子EGF-α等從而激活成纖維細胞，分泌細胞外基質ECM和膠原蛋白促進受損組織的修復。

持續性的肺泡上皮細胞受損將啟動機體的凝血機制，血液凝固是機體極為重要的生理功能之一，它對機體內環境穩態的維持具有重要的生理學意義。凝血因子的激活、血小板的功能和纖維蛋白的最終形成都將參與凝血過程。機體在正常生理情況下，在血液凝固過程結束后，為了恢復其受損組織的正常功能，形成的纖維蛋白凝塊將會被分解、液化，此過程就稱之為纖維蛋白溶解，即纖溶。其生理意義在于保持血液暢通，并參與組織的修復以及血管的再生。但當組織損傷修復異常時，炎癥介質就可調節參與凝血途徑物質的活性，使其纖溶能力降低，反而凝血活性加強，則將致使肺內纖維素沉積。在各項研究報告中均顯示以下兩點：第一，凝血活性的增強，與損傷細胞、組織在炎癥因子刺激下釋放的組織因子和啟動凝血途徑的凝血因子（Ⅻ、組織因子）均有關系；第二，凝血機制和纖溶系統的動態平衡一旦被打破，就致使纖溶酶原激動劑抑制物的活性增高，反之纖溶酶原激動劑活性一旦被抑制，由于纖溶溶解系統的活性降低，致使大量纖維蛋白無法正常降解，從而導致肺泡內形成大量的纖維素沉積。在此，值得一提的是血栓素，它是一種可能對成纖維細胞有持續激動作用的激活劑，若其過度增加則成為了促進膠原合成、肺纖維化形成的致病因子之一[1]。

2 炎癥反應

肺組織內細胞受損常可導致炎癥的發生，由于其較高的隱匿性，多半發現時已至晚期。肺纖維化的主要機制就是炎癥反應無法得到有效的控制。炎癥介質可引起炎癥反應，故在肺纖維化病變的初期，炎癥介質對肺泡炎癥具有一定的調控作用，而其又包含了抗炎介質以及促炎介質，前文提到的TNF-α就隸屬于促炎介質。它與IL-10等均由炎癥細胞所產生，可調節由纖維結締組織增生反應的相關的纖維母細胞、中性粒細胞、血栓素等，并使之與相應的抗炎介質，如IL-3、IL-4共同調節組織纖維增生反應的進程[1]。

膠原主要是通過炎癥介質調控纖維母細胞的活性而生成。肺組織內的膠原融合及降解長期居于一個相對較為恒定的狀態，在機體的正常功能下受纖維母細胞的控制。在此不得不引入一個現今熱議的話題，即負反饋調節作用減弱，P-GE22、纖維母細胞、IFN-γ等細胞因子均隸屬于負反饋調節因子的范疇。由于在肺纖維化過程中，尤其是Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白的表現就出現了明顯反常，且Ⅳ型膠原蛋白的變化在肺纖維化的早期其功能活性就已經異常突出。而一些炎癥因子，諸如TNF-α、白細胞介素等都能作用于纖維母細胞使其生成膠原。而相關研究表明，有一種負反饋調節因子，即多肽分子IFN-γ，它能抑制膠原蛋白的合成，而它抑制膠原蛋白合成的機制可分為以下兩方面，一方面為IFN-γ與受體結合并激動了轉錄蛋白STAT-1，隨之與AP-1合成了少量的CBP/P300，由于CBP/P300可減弱TGF-β的效應，從而起到抗纖維化的作用；另一方面，它與Smad-7結合同樣可以阻斷TGF-β的信息傳遞的過程，從而起到延緩膠原蛋白的合成的作用，而抗纖維化[2]。就以上論述的觀點可以看出，由于炎癥遞質的介入，在肺纖維化早期纖維母細胞的增生過程中能起到一定的加強作用。

3 肺泡巨噬細胞

巨噬細胞是體內廣泛分布的免疫細胞，它來源于骨髓的單核細胞系，巨噬細胞作為防止機體內環境受損的一個重要組成部分，它是由骨髓中的造血干細胞、血液中的單核細胞分化增殖而生成的，具有多種生物學功能，如吞噬、殺傷、致炎或抗炎活性等特性，同時它還可通過各種途徑參與發育的過程，在維持機體內環境穩態和抵御外界侵害方面發揮著極其重要的作用。

在正常的生理情況之下，巨噬細胞作為機體防御的重要因素，當外界因子刺激機體的時候，巨噬細胞就立即被激活，并立即形成相關炎性細胞因子（諸如TNF-α、IL-6、PIC、PAF等），并作用于PMN及VEC等靶細胞，從而造成肺的急性損傷。所以，在機體受損或是肺纖維化的早期，巨噬細胞就被激活，并形成大量的炎性因子，且還能推動PMN的合成，從而導致肺泡內毛細血管通透性增加、肺泡上皮損傷，并形成肺纖維化的初期。

維持致炎物質以及促炎物質的動態平衡是保證機體正常免疫系統功能順利進行的重要保障。當機體免疫系統的啟動器被激活時，單核巨噬細胞將會分化為M1和M2兩種分型，對機體的免疫功能進行調控[3-4]。M1型巨噬細胞由IFN-γ、TNF-α和LPS等細胞因子誘導活化而成，它能分泌IL-6、IL-12、IL-13、TNF-α等前炎癥因子，并使其參與Th1細胞介導的細胞免疫過程，并具有防御細菌入侵的生理功能。當上皮細胞受到損傷時，單核細胞聚集到炎癥發生的部位，在促炎癥因子的影響及作用下，分化為M1型巨噬細胞。M1型巨噬細胞一旦被激活，就會產生TNF-α、IL-1β和氧自由基等細胞因子，從而殺滅和吞噬微生物以對抗機體感染灶或清除外源性毒物，這些促炎癥性因子和氧自由基均與肺纖維化發生發展密切相關。此外，M1型巨噬細胞同時還具有較強的抗原特性，還可抵御病原微生物的入侵，其分泌產生的MMP7、MMP9等MMPs增加了機體自身的遷移作用，所以它是激活狀態下具有較為典型促炎能力的巨噬細胞，但若其過度作用于機體及組織，必然會引起組織的損傷。

IL-4與IL-13在轉錄因子的作用下激活了M2型巨噬細胞，并將其分為M2a、M2b、M2c這三種亞型，使其參與Th2細胞介導的體液免疫過程中。因其抗原呈遞能力相對較差，而清除凋亡細胞及細胞外基質的能力較強，故對于組織修復、膠原形成以及纖維化有著極其重要的生理作用，其是選擇性激活狀態下的具有抑炎能力的巨噬細胞。在具體功能方面，M1抗原促炎因子的釋放受到M2的抑制，可經生成的成纖維因子和血管生成因子促使組織修復、愈合，從此過程當中調節巨噬細胞激活的平衡。因此，一旦M1與M2達到平衡，則可使疾病癥狀或程度得到減輕，組織得到正常的修復。如果其平衡失調，M1激活過度，促炎因子分泌異常增加，將嚴重損害組織；反之，若M2過度激活，則可導致慢性炎癥的發生，產生過量的成纖維因子和血管生成因子，則導致組織纖維化的形成。

4 細胞凋亡

細胞凋亡是因各種內源性因素及外源性因素引起了細胞內預存的死亡系統程序，致使細胞死亡的過程，即為程序性細胞死亡。細胞凋亡在維持機體正常機體生理功能和疾病的調控方面都具有非常重要的意義。適度的細胞凋亡具有以下三點重要的作用：①它能確保機體與組織的正常生長發育；②維持機體內環境穩定，如在維持、穩定免疫系統的功能中，消除作用于自身抗原的T淋巴細胞；③具有較為積極的防御功能，可有效阻止病原微生物的入侵。細胞凋亡同時還具有兩面性，即適時、適度的細胞凋亡在維持細胞數量的穩態中起到了十分重要的作用；但若凋亡異常（不足/過度）則將不利于機體的正常生長、代謝，且還會加速機體衰老的速度，甚至啟動機體的病理過程，導致各種疾病的發生[5-6]，從而導致機體功能受到不同程度的損害。

細胞凋亡與疾病的發生有著密切的關系，當然肺纖維化疾病也不例外。多項研究數據顯示，胞膜死亡受體、大量細胞因子和脂質過氧化作用產生的物質，如TNF-α、TGF-β、血管緊張素轉換酶、IL-6、NO、活性氧自由基等都可促進死亡受體介導的細胞凋亡。其中Fas-FasL引起的細胞凋亡可使IL-1β即巨噬細胞產生的炎性因子增加，使其誘引中性粒細胞的聚集，故在肺纖維化動物實驗當中，可經阻斷Fas-FasL間的作用，或使其表達下調來減少炎癥控制進一步纖維化。因此有效阻斷Fas-FasL的信號轉導作用也許會成為今后治療肺纖維化的新途徑。