基礎慢性肝臟疾病對接受免疫檢查點抑制劑治療的腫瘤患者的療效及安全性的影響

劉 丹，姚甜甜，張宇涵，王貴強，王 艷

北京大學第一醫院 感染疾病科，北京 100034

免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICI)通過打破腫瘤免疫逃逸機制發揮抗腫瘤作用，目前已被批準用于多種惡性腫瘤的治療。迄今為止，已獲得美國食品藥品監督管理局(food and drug administration，FDA)批準用于腫瘤治療的ICI共三種[1],包括程序性死亡受體-1(programmed death receptor 1，PD-1)抗體、程序性死亡受體-配體1(programmed death ligand 1，PD-L1)抗體以及細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白-4(cytotoxic T-lymphocyte antigen 4，CTLA-4)抗體，這些ICI均已證實對黑色素瘤、腎細胞癌、非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)、頭頸部腫瘤、霍奇金淋巴瘤、肝癌等多種腫瘤有效。隨著ICI的廣泛應用，免疫相關不良事件(immune-related adverse events，irAE)的報告率逐漸增加，所累及的器官范圍逐漸擴大，包括皮膚、胃腸道、肝臟、內分泌系統、中樞神經系統、心血管系統、造血系統以及泌尿系統等[2]。

肝臟受累是irAE的突出表現之一[3]，可發生于接受ICI治療的不同時間點，表現為不同程度轉氨酶升高，甚至肝衰竭。可能與應用ICI后免疫系統被非特異性激活有關，具體機制仍處于研究階段。在我國，慢性乙型肝炎(CHB)和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患病率高達6.52%、22.4%[4]，因此伴有慢性肝臟疾病(chronic liver disease，CLD)基礎的腫瘤患者較為常見。然而，基礎CLD是否影響ICI的有效性，以及CLD患者應用ICI的安全性問題尚需更多的循證醫學證據和進一步深入探究。針對此熱點問題，本綜述簡要概述其相關的研究進展。

1 病毒性肝炎對ICI治療不同腫瘤效果的影響

1.1 慢性病毒性肝炎不影響ICI治療肝癌的有效性和安全性 ICI已被批準用于晚期肝細胞癌(HCC)的治療[5]。HBV和HCV感染是HCC最主要的病因[6]。合并慢性病毒性肝炎的HCC患者接受ICI免疫治療的效果和安全性備受關注。作為ICI被批準治療肝癌的重要依據CheckMate-040研究[5]表明，納武利尤單抗的客觀緩解率(objective response rate，ORR)為20%。在該研究的亞洲患者亞組隊列中[7]，感染HBV/HCV的隊列ORR、疾病控制率、6個月生存期、中位生存期、中位緩解持續時間等生存評價指標與不伴HBV/HCV感染的隊列相比無統計學差異。另外一項系統評價研究[8]同樣表明，伴HBV/HCV感染的HCC患者的ICI治療有效率為18.6%，與CheckMate-040研究結論相似。我國48例HBV-HCC患者接受ICI治療的ORR為31.3%，疾病控制率為66.7%[9]。因此，無論是否伴有HBV/HCV感染，ICI的有效性不受影響，HCC患者均可從ICI中獲益。

在接受ICI治療期間，部分病例會出現輕微、短暫的不良事件(adverse events，AE)，如轉氨酶升高或irAE(如皮疹、結腸炎、肺炎、急性肝炎)等，其中irAE的發生機制可能與ICI引起機體免疫過度激活相關。新加坡一項納入114例HCC患者(54%的HBV感染，11%的HCV感染)的真實世界研究[10]表明，AE發生率為69.3%，其中肝臟相關AE占21.9%，3級以上AE為14.9%。CheckMate-040研究[5]發現，19%的HCC患者在接受ICI治療后出現3級以上irAE，4%的患者出現3 級以上治療相關嚴重AE。CheckMate-040研究[7]中病因為病毒性肝炎的HCC患者占比為51%，而其亞洲亞組隊列中病因為病毒性肝炎的HCC患者比例更高(71%)，且大多數irAE 的嚴重程度為1/2 級，很少需要免疫治療，3級以上irAE的發生率為16%，與CheckMate-040研究總人群類似(19%)。并且肝臟相關的所有等級irAE和3級以上irAE的發生率分別為4%、1%，主要表現為轉氨酶升高。一項納入40例HCV感染的腫瘤患者(30%HCC)的研究[11]表明，3級以上irAE發生率為5%(2/40)，其中有2例在應用ICI后出現轉氨酶升高。在另一項納入34例HBV/HCV感染的腫瘤患者(47%HCC)的隊列[12]中，所有等級的irAE發生率為44%，其中≥ 3級irAE發生率為29%。我國的一項研究[9]表明，48例HBV-HCC患者中45.8%的患者至少經歷過1次AE，25%發生3級以上irAE。因此，合并病毒性肝炎的HCC患者應用ICI治療整體安全性好。

1.2 慢性病毒性肝炎不影響ICI治療NSCLC的有效性和安全性 在我國肺癌的發病率及病死率居首位，其中NSCLC約占肺癌總數的85%，近年來隨著ICI抗腫瘤有效性數據的逐步夯實，豐富了NSCLC的現有臨床治療方案[13-14]。由于肺癌的高發病率，合并慢性病毒性肝炎的NSCLC人群不容忽視。而很多非肝癌的臨床試驗將合并HBV/HCV的人群排除在外，因此尚缺乏合并慢性病毒性肝炎的NSCLC人群大樣本的有效性和安全性臨床數據。從小樣本的真實世界臨床研究[8,11]結果發現，合并HBV/HCV感染的NSCLC患者接受ICI治療表現出穩定的客觀腫瘤應答，病毒載量無明顯變化，未出現病毒再激活，未發現與治療相關的死亡病例。雖然部分病例出現irAE，但irAE發生率為35%～44%，其中3級以上irAE發生率為17%～29%，且均無需終止免疫治療，在接受皮質類固醇治療后均好轉[12,15]。在一項納入19例HBV/HCV-NSCLC的研究中，ICI治療的ORR為35%，中位無進展生存期為4.5個月[16]，均高于NSCLC 的CheckMate-017和CheckMate-057研究[13-14]，可能與該研究樣本數量相對較少或該隊列中PD-L1陰性病例的數量相對較少相關。因此未來需要更大的樣本隊列來明確HBV/HCV感染是否對ICI治療NSCLC的有效性和安全性產生影響。

1.3 慢性病毒性肝炎不影響ICI治療黑色素瘤的有效性和安全性 黑色素瘤是推動免疫治療發展的最重要腫瘤，2011年FDA批準抗anti-CTLA-4治療晚期黑色素瘤，標志著ICI時代的開始[17]。同樣，在臨床研究階段病毒性肝炎患者被排除，因此ICI在合并病毒性肝炎的黑色素瘤患者中的相關數據有限。一項納入5例HBV感染的黑色素瘤患者的研究[18]發現，合并HBV感染不影響ICI對于黑色素瘤的療效，經過伊匹木單抗(Ipilimumab)治療后只有2例患者出現轉氨酶升高，肝損傷的發生率與使用伊匹木單抗治療的普通人群相似。我國一項納入23例晚期黑色素瘤患者的研究[19]發現，11例既往HBV感染的患者(其中3例接受預防性的恩替卡韋抗病毒治療)在ICI治療期間未觀察到ICI導致的嚴重肝毒性。

1.4 預防性抗病毒治療可顯著降低ICI治療HBV再激活風險 肝炎病毒再激活是合并病毒性肝炎的腫瘤患者接受ICI治療最受關注的安全性問題。免疫治療對病毒復制和宿主免疫狀態的影響尚不清楚，使得這類患者的治療更加復雜。CheckMate-040研究的HBV-HCC患者在接受ICI治療過程中均接受抗病毒治療，未出現HBV再激活，也未發現抗-HBs血清轉換；HCV-HCC患者應用ICI治療后，可出現一過性HCV RNA下降，但難以維持超過24周的持續病毒學應答。采用核苷酸類似物和ICI共同治療的HBV-HCC患者，即使基線時HBV DNA>100 IU/mL也不會導致乙型肝炎再激活[20]。而沒有進行預防性抗病毒治療的HCC患者應用ICI治療HBV再激活風險高(OR=17.50，P=0.004)[21]。在一項納入3465例腫瘤患者(15%的HBsAg陽性患者)接受ICI治療的隊列中，總患者、HBsAg陽性患者和HBsAg陰性患者的HBV再激活發生率分別為0.14%、1.0%和0。其中HBsAg陽性的HCC患者的HBV再激活率為0.5%，在預防性抗病毒和無抗病毒HBsAg陽性患者中，HBV再激活率分別為0.4%(2/464)和6.4%(3/47)。這5例發生HBV再激活的患者中，有2例不規律進行抗病毒預防治療(1例抗病毒治療的依從性差，1例自行終止治療)，另外3例未進行抗病毒預防治療[22]。這也同樣表明在ICI治療HCC期間，進行預防性抗病毒治療的HBV感染患者很少出現HBV再激活，而未進行有效的抗病毒預防治療或接受治療但依從性差的群體更易出現HBV再激活事件。一項最新的納入13項研究2561例患者的綜述研究[23]表明，HBV再激活的發生率分別為10.0%(未予預防性抗病毒治療組)、1.0%(預防性抗病毒治療組)和0(HBV既往感染者)。預防性抗病毒治療可顯著降低合并HBV感染的腫瘤患者接受ICI治療HBV再激活風險，無論基線血清HBV DNA如何，均應預防性抗病毒治療。而既往感染過HBV 的患者(抗HBc陽性、HBsAg陰性)，HBV 再激活罕見，可對患者的臨床情況進行密切監測或按需抗病毒治療。

綜上，慢性病毒性肝炎不會影響ICI治療的有效性和安全性，因此患有慢性病毒性肝炎的癌癥患者不是接受ICI治療的禁忌證。并建議對于HBV感染者，無論HBV DNA水平如何，在接受ICI治療前均應積極進行預防性抗病毒治療，降低HBV再激活風險。

2 NAFLD對ICI治療不同腫瘤療效的影響

NAFLD發病率逐漸升高，相關HCC死亡人數每年增加1.4%，是目前全球 HCC 患者上升速度最快的病因[24]，也是備受關注的慢性肝病，擬接受ICI治療的合并NAFLD的腫瘤患者群體龐大，基于此對合并NAFLD的腫瘤患者ICI治療的有效性和安全性進行綜述。

2.1 NAFLD-HCC患者接受ICI治療臨床獲益降低 NAFLD患者機體微環境適宜腫瘤生長，通過影響巨噬細胞極化和T淋巴細胞浸潤調節免疫反應，可進一步加重肝臟微環境炎癥反應，并導致腫瘤進展[25]。最近發表在Nature的一項納入1656例晚期HCC患者的研究[26]表明，ICI不能提高非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)相關HCC患者的生存率。在校正了與預后相關的混雜因素后(如肝損傷的嚴重程度、肝外轉移、大血管的腫瘤侵襲程度等)，NASH仍然是接受ICI治療的HCC患者的生存期縮短的獨立危險因素。該研究結果顯示，NASH-HCC患者未能從ICI治療中獲益。原因可能是NASH患者的CD8+T淋巴細胞的免疫監測功能受損，導致NASH-HCC患者ICI治療應答差，甚至會誘導NASH-HCC的發生[27]。同時，真實世界的研究[26]也同樣發現，病因為NAFLD的HCC患者(11例，生存期8.8個月)接受ICI治療的生存期低于其他病因的HCC患者(107例，生存期17.7個月)(P=0.034)。因上述兩個隊列研究中NAFLD-HCC患者數量較少，仍需要大樣本的前瞻性隊列研究進一步驗證。安全性方面，上述研究未公開NAFLD-HCC患者ICI治療的AE發生率。目前暫無NAFLD-HCC患者接受ICI治療的安全性數據。可能原因是NAFLD并非HCC主要病因，因此這類患者人數較少。

2.2 NAFLD-NSCLC患者接受ICI治療臨床獲益及安全風險尚有爭議 雖然NAFLD-NSCLC患者接受ICI治療臨床是否獲益尚有爭議，但研究結果與NAFLD-HCC接受ICI治療者大相徑庭。與非NAFLD患者相比，NAFLD患者傾向有更高的BMI，高BMI的NSCLC患者接受ICI治療可獲得更高的抗腫瘤應答[27]。一項納入2110例NSCLC患者(其中1434例接受ICI治療)的研究[27]發現BMI≥30 kg/m2與ICI組患者的總生存率改善相關。另外一項納入接受ICI治療的635例NSCLC患者的研究[28]同樣表明，肥胖的NSCLC患者無進展生存期和生存期顯著延長。Wang等[29]通過臨床研究驗證了BMI≥30 kg/m2肥胖患者體內PD-1陽性T淋巴細胞增加，且T淋巴細胞增殖顯著降低，但ICI治療T淋巴細胞活化后可獲得更佳療效。繼而設計了動物實驗進一步明確機制。肥胖黑色素瘤小鼠與對照組相比，抑制性T淋巴細胞增加，T淋巴細胞功能降低、老化、耗竭。而給予ICI治療后，通過打破免疫逃逸，激活T淋巴細胞功能，瘦素參與的相關信號通路的活化，使肥胖小鼠腫瘤模型獲得更高抗腫瘤療效、并獲得更長生存期[29]。

但是也有一項納入223例接受ICI治療的晚期NSCLC患者的研究[30]有不同的結論。該研究發現NAFLD組患者BMI更高，但在ORR、腫瘤控制率、無進展生存期等生存指標方面，NAFLD組與對照組間無統計學差異，即NAFLD-NSCLC患者接受ICI治療無明顯臨床獲益。然而在肝轉移的亞組隊列分析中，提示NAFLD與伴有肝轉移的NSCLC患者預后改善相關，生存指標具有統計學差異。因此，NAFLD-NSCLC患者接受ICI治療獲益與BMI、是否存在肝轉移相關，合并肝轉移的NSCLC患者接受ICI治療可能獲益。

安全性相關研究結果目前也并不統一。既往研究[31]認為NAFLD患者發生藥物性肝損傷(drug-induced liver injury, DILI)的風險更高。一項探究ICI相關DILI風險因素的研究[32]結果證實 NAFLD是PD-1抑制劑相關DILI的危險因素。此外，上文中提到的635例患者的研究[28]表明，高BMI的NSCLC患者接受ICI治療，發生irAE的比例更高(55.6% vs 25.2%，P<0.000 1)。但另有研究[27]表明接受ICI治療的NSCLC患者BMI與irAE發生無關。以上均提示應重視NAFLD-NSCLC患者的ICI療效及安全性觀察，有無合并NAFLD或基線BMI應被視為ICI治療NSCLC的重要分層因素。

2.3 高BMI的黑色素瘤患者接受ICI治療臨床獲益明確，安全性尚有爭議 目前尚未有NAFLD-黑色素瘤患者接受ICI治療有效性及安全性的研究。在黑色素瘤患者中，細胞質中的黑色素瘤分化相關基因5(melanoma differentiation related gene 5，MDA5)的激活會引起黑色素瘤細胞特異性凋亡，而MDA5是NASH的一個重要抑制因子，有可能解釋黑色素瘤患者脂肪肝患病率不高[33]。但有研究[34]表明，超重(BMI≥25 kg/m2)的轉移性黑色素瘤患者與對照組相比，接受免疫治療或靶向治療男性患者相較于接受化療者，可獲得更高的無進展生存率和總體生存率。而兩組之間irAE的發生率并沒有顯著性差異，因此超重組生存率的提高并不能用低irAE發生率可能提高治療耐受性來解釋。另外一項納入接受ICI治療的183例黑色素瘤患者的研究[28]驗證了高BMI患者的無進展生存期和生存期顯著延長，但同時irAE發生率更高(55.6% vs 25.2%，P<0.000 1)。

3 自身免疫性肝病基礎的黑色素瘤患者ICI療效和安全性良好

目前有相關文獻[35-36]報道既往合并自身免疫疾病的癌癥患者可安全使用ICI，但其中與自身免疫性肝病相關的病例幾乎沒有報道。2020年，Bhave等[37]報道了1例確診為原發性膽汁性膽管炎(PBC)重疊自身免疫性肝炎(AIH)的重疊綜合征患者，因Ⅲ期黑色素瘤轉移使用帕博利珠單抗(Pembrolizumab)治療，治療4個周期評估有效性良好，并且無肝炎及其他不良事件發生。未來需要更多的研究探索PBC、AIH等存在自身免疫性肝病基礎的腫瘤患者是否影響ICI的療效和安全性。

4 肝臟儲備功能降低可能影響HCC患者ICI治療效果

晚期HCC的預后不僅取決于腫瘤負荷，還取決于肝臟的儲備能力。但目前大部分關于ICI的臨床研究納入的均是Child-Pugh A級患者。CheckMate-040是第一個納入肝功能為Child-Pugh B級HCC患者的前瞻性臨床研究[38]。研究結果顯示，納武利尤單抗治療Child-Pugh B級的HCC患者腫瘤應答好(ORR為12.2%)、生存期(7.6個月)較索拉非尼治療的Child-Pugh B級HCC患者的生存期(3～5個月)長，并且Child-Pugh B級隊列接受ICI治療的安全性與Child-Pugh A級隊列相似，3級以上AE發生率分別為24%(Child-Pugh B級)和23%(Child-Pugh A級)，irAE發生率也沒有顯著性差異。另有研究表明，相較于Child-Pugh B級HCC患者，Child-Pugh A 級、AFP基線≥10 ng/mL伴AFP在4周內下降幅度超過10%的患者應用ICI可獲得更高的ORR。因此，Child-Pugh分級是HCC患者ICI療效的重要影響因素[39]。合并肝硬化的HCC或其他腫瘤患者接受ICI治療的臨床獲益和安全性目前尚缺乏臨床數據，仍有待進一步研究。

5 小結

在中國乃至全球范圍內，擬接受ICI治療的合并慢性肝病的腫瘤患者群體越來越大，但既往大多臨床研究將基礎肝病患者排除在外，因此合并慢性病毒性肝炎、NAFLD、自身免疫性肝病及肝硬化等慢性基礎肝病是否影響ICI的療效以及安全性值得關注和探討。腫瘤科醫生和肝病科醫生需要更緊密的多學科協作，推動前瞻性真實世界研究的開展，豐富循證醫學證據，探討慢性肝病患者免疫狀態以及微環境的變化對腫瘤免疫治療的影響和具體機制，為進一步改善患者預后提供臨床和理論基礎。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：劉丹、姚甜甜、張宇涵負責查找文獻，分析資料；劉丹、姚甜甜負責撰寫和修改文稿；王貴強負責文章思路指導；王艷負責確定寫作思路，指導文章撰寫及最終定稿。