非酒精性脂肪性肝病相關認知功能損傷的危險因素

周 鋮，賈 冉，衛靖靖，趙晨露，尚東方，趙文霞,2

1 河南中醫藥大學 第一臨床醫學院，鄭州 450046；2 河南中醫藥大學第一附屬醫院 脾胃肝膽科，鄭州 450046

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化和肝細胞癌(HCC)，是一種脂肪代謝功能異常而出現大量脂肪類物質在肝細胞中蓄積的慢性肝病[1]。由于早期無特異性癥狀，大多數患者是在體檢中因肝酶水平升高或影像學上的肝脂肪變性被診斷為NAFLD，其中少數患者表現為進行性肝損傷及纖維化，發展為NASH甚至HCC。NAFLD的病理學機制尚未明確，目前認為“二次打擊”中胰島素抵抗、氧化應激、脂質代謝紊亂、全身炎癥反應等因素是其發病的主要原因，而“二次打擊”不僅僅作用于肝臟，對中樞神經系統也有一定影響。隨著病情的進展，70%的NAFLD患者會出現健忘、注意力不集中、感知障礙等認知功能問題，對日常生活造成嚴重影響[2-3]。因此，了解NAFLD相關認知功能損傷的形成機制，對及早干預治療十分重要。

1 認知功能與NAFLD的關系

如今，認知功能障礙相關疾病的患病率正以驚人的速度增長，截至2016年，全球范圍內阿爾茨海默癥等癡呆患者已達4380萬人，其中我國患病人數突破1042萬[4]。機體衰老通常被認為是認知能力下降的主要原因，而心血管疾病、2型糖尿病、NAFLD等疾病對認知功能的損害往往被忽視。研究[5-6]發現，NAFLD患者的總腦容量偏低，腦內白質和灰質體積減少，肝脂肪變性與腦衰老之間存在一定聯系。此后的研究[7-8]也證實，認知功能損傷可能是NAFLD常見的肝外表現，NAFLD 患者在視覺空間能力和執行功能方面與正常人群存在顯著差異，且肝功能標志物ALT和AST水平與認知功能呈負相關。NAFLD包含較多疾病譜，從單純肝脂肪變性到HCC的發生需要經過漫長的過程，不同階段下體內微環境存在差異，對中樞神經系統的作用途徑也是多樣的，晚期NAFLD患者暴露在更多的危險因素之中，認知功能損傷更加嚴重[9]。

2 不同階段下NAFLD相關認知功能損傷的主要危險因素

2.1 非酒精性單純性脂肪肝階段

2.1.1 脂質代謝紊亂與血管粥樣硬化 當肝脂肪變性超過20%時，通過超聲、CT可有效檢出；而MRI、受控衰減參數(CAP)則可檢測到低至5%的脂肪變性。NAFLD脂肪變性的主要原因是門靜脈中超負荷的游離脂肪酸(free fatty acid，FFA)流入，高水平的FFA對肝臟產生脂毒性作用，導致肝細胞中內質網應激和線粒體功能障礙(氧化應激、活性氧的產生等)，高脂飲食、肥胖等均為NAFLD的重要危險因素。腦中淀粉樣β蛋白的累積被認為是阿爾茨海默癥的基礎病理改變，研究[10]發現，該蛋白的清除受肝細胞和血竇細胞中功能性低密度脂蛋白相關蛋白1的影響，而在脂質代謝紊亂的情況下清除速率降低。此外，高水平的FFA對腦中脂質膜結構以及N-乙酰天冬氨酸水平可產生一定影響，從而影響認知水平[11]。

有研究[12]報道，較高水平的肥胖者(BMI≥30 kg/m2)腦灰質體積減少，BMI、腰圍和脂肪組織體積均與總腦容量呈負相關，這可能與脂質代謝紊亂所導致的腦血管功能障礙有關。NAFLD是心腦血管疾病的獨立影響因素，患者發生致命或非致命心腦血管事件的風險較非NAFLD人群增加50%以上，相較于脂肪變性所導致終末期肝病的死亡風險，最終死于心腦血管疾病的風險反而更高[13]。高甘油三酯血癥、脂蛋白顆粒濃度升高、甘油三酯代謝延遲均為NAFLD的常見表現，是脂質代謝紊亂的結果。研究[14]發現，NAFLD與亞臨床動脈粥樣硬化存在相關性，包括頸動脈內膜中層厚度、冠狀動脈鈣化程度以及血管內皮功能的改變，這些血管結構改變均可導致中風和癡呆的患病率升高。

2.1.2 胰島素信號異常 胰島素受體在大腦中的所有細胞類型上均有表達，在嗅球、下丘腦、海馬、大腦皮層、紋狀體和小腦的胰島素受體密度較高[15]。這些受體的廣泛分布表明胰島素信號在大腦中具有重要且多樣的作用，包括抑制肝臟葡萄糖產生、脂肪組織中脂肪分解、支鏈氨基酸的肝臟分解代謝以及肝臟甘油三酯分泌[16]。NAFLD患者均有不同程度的胰島素抵抗，導致腦內胰島素信號傳導受阻。一項為期3年的隨訪研究[17]發現，胰島素抵抗加速了老年糖尿病患者腦萎縮的進展，導致其認知能力下降，在Stroop測試、圖片學習測試中與非糖尿病組相比呈顯著差異。最近一項納入42項研究、26 942 例對照者、4688糖尿病患者的薈萃分析[18]發現，發生胰島素抵抗的2型糖尿病患者的全腦、灰質、白質、海馬體較健康對照者均有不同程度的萎縮，其中海馬體的差異最為明顯，這與認知功能下降息息相關。大腦每天需要消耗約25%的循環葡萄糖來支持神經元活動，用于神經元-膠質細胞代謝耦合、驅動戊糖磷酸途徑等，對腦中能量代謝具有重要意義[19]。胰島素抵抗易導致腦中糖代謝紊亂，腦中血糖水平過低時腦組織供能不足可出現嗜睡昏迷，高血糖則會誘導甲基乙二醛對腦內皮細胞緊密連接蛋白的破壞，導致血腦屏障功能受損，大量有毒代謝物進入大腦，增加阿爾茨海默癥的患病風險[20]。

2.1.3 腸道微生態破壞 肝臟與腸道菌群通過肝腸循環而緊密聯系，肝臟通過膽汁酸代謝途徑直接影響腸道環境，或體液免疫途徑維持腸道屏障功能，對腸道菌群的數量及多樣性進行調控[21]。腸道菌群對肝臟生理功能的變化十分敏感，早期NAFLD患者即出現腸道菌群紊亂：Proteobacteria、Enterobacteriaceae、Escherichia菌群豐度增加，而Ruminococcaceae、Anaerospacter、Faecalibacterium、Prevotella菌群豐度降低[22]。腸道微生物結構變化已被證實可影響情緒、認知和行為，而NAFLD所造成的腸道微生態破壞將對大腦功能產生不利影響[23-24]。腸道菌群主要通過神經和體液通路與大腦進行聯系，一方面可通過代謝分泌生物活性肽(次級膽汁酸、短鏈脂肪酸、支鏈氨基酸等)進入血管或淋巴管與大腦進行信號傳遞，刺激下丘腦-垂體-腎上腺軸；另一方面，腸道菌群通過促進腸神經系統發育，將腸道中5-羥色胺和5-羥基吲哚乙酸等化學信號轉化為神經沖動，對中樞神經系統產生重要作用[25-26]。

2.2 NASH階段——全身炎癥反應 肝活檢依舊是NASH診斷的“金標準”，通過病理組織觀察可明確NASH的炎癥及纖維化程度、肝細胞氣球樣變等重要結果。小葉內炎癥是NASH的重要表現，肝臟炎癥導致炎性細胞因子(TNFα、IL-1β、IL-6等)產生，這些細胞因子可激活小膠質細胞而作用于傳入神經末梢，誘導脊髓-大腦神經信號改變神經傳遞，影響腦功能[27]。Ghareeb等[28]在建立小鼠NASH模型的過程中發現，當疾病階段從單純脂肪變性進展為NASH時，TNFα、IL-6的腦蛋白表達升高50%～100%。這種神經炎癥主要體現在小腦組織的損傷，包括淋巴細胞浸潤、神經膠質激活以及部分神經元的丟失[29]。研究[30]表明，NASH引發的外周炎癥可誘導全身促凝狀態，該機制可能與內皮和血小板功能障礙、凝血級聯改變、纖溶活性降低有關，這種促凝狀態可導致腦實質中微血栓形成以及氧化應激介質釋放，促進體內炎癥級聯反應，進一步增加炎癥因子釋放，加重神經退行性病變。

2.3 肝硬化與HCC階段

2.3.1 氨類物質代謝障礙 10%～25%的NASH患者可進展至肝硬化階段。NAFLD患者發生HCC的風險是普通人群的2.6倍，NASH患者發生HCC的比例更高，甚至不經過肝硬化階段直接發展為HCC[31-32]。認知障礙是慢性肝病肝硬化階段一種非常普遍的并發癥，主要是由于肝功能不全或門體分流而引起的腦功能障礙，即肝性腦病。眾所周知，血氨升高是肝性腦病的核心發病機制。尿素主要由肝臟合成并通過血液循環轉運至腎臟排出體外，是降低血氨的主要方法。研究[33]發現，肝內脂質堆積降低了尿素循環酶的基因表達，導致氨消除減少而出現腦組織功能障礙，這在NAFLD的終末期階段更加明顯。氨作為一種神經毒素，可透過血腦屏障對腦功能造成直接損傷。當大量的氨類物質進入腦組織中，α-酮戊二酸將與之結合并最終合成谷氨酰胺以降低血氨水平，但這一過程可降低腦內三羧酸循環速度，并消耗大量的還原型輔酶Ⅰ與ATP，造成腦組織供能不足。若氨類物質代謝超過腦內代償范圍，則會減少血清素和多巴胺合成，刺激分泌異常的神經遞質(苯乙醇胺)，造成認知功能缺陷[34]。

2.3.2 免疫功能障礙 當NAFLD進入肝硬化/HCC階段，小腸細菌過度生長、自發性細菌性腹膜炎發病率將顯著升高，腸道菌群紊亂嚴重。腸道菌群失調導致腸黏膜通透性增加，腸道屏障受損，大量有害菌通過肝腸循環進入門靜脈，激活肝細胞損傷相關分子模式及病原體相關分子模式，刺激先天免疫細胞上的模式識別受體，該受體通過轉錄反應誘導適應性免疫相關的促炎細胞因子、趨化因子和細胞黏附分子的合成，最終導致肝硬化相關免疫功能障礙(cirrhosis-associated immune dysfunction，CAID)[35]。腸源性炎癥是CAID的核心機制，與肝硬化感染、肝性腦病以及其他并發癥的發生密切相關[36]。與血液中IgG抗體不同的是，腦膜中的免疫B淋巴細胞分泌IgA抗體，免疫表達受腸道菌群調控，這闡述了腦-腸-肝軸免疫機制的深層次聯系[37]。CAID誘導大量循環炎癥細胞破壞血腦屏障，形成惡性循環，導致腦內代謝紊亂以及神經損傷，出現認知缺陷甚至昏迷[38]。

3 小結與展望

隨著我國人口老齡化程度的不斷加深，認知障礙相關疾病的患病人群也在不斷增長，龐大的確診數字背后，是巨大的家庭護理和社會醫療負擔。導致認知功能降低的因素繁多，除了衰老、卒中之外，還有一些不同程度損傷認知功能的慢性疾病如NAFLD、糖尿病等。因此，盡早預防、積極治療原發病，延緩疾病進展，是保證患者生命健康及生活質量的重要手段。本文總結了不同階段下NAFLD相關認知功能損傷的主要危險因素，包括脂質代謝紊亂與血管粥樣硬化、胰島素信號異常、全身炎癥反應、氨類物質代謝障礙、免疫功能障礙等。在疾病進展過程中，由于NAFLD的病理機制不斷變化，因此需要采取不同的治療手段防止認知損傷的發生。目前，我國已加大對認知障礙相關疾病的研究，約300余家醫院設立了記憶門診。2018年，《中國癡呆與認知障礙診治指南》的推出對臨床實踐進行了嚴格的規范，在專科建設及診斷技術方面取得了長足進步，相信在不久的將來，我國認知障礙相關疾病的患病人數能夠得到進一步控制。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：周鋮負責撰寫論文；趙晨露、尚東方負責修改論文；賈冉、衛靖靖負責擬定寫作思路；趙文霞負責指導撰寫文章。