伊伐布雷定治療慢性阻塞性肺疾病合并心力衰竭的臨床效果及安全性

陳 明 高顏鳳 鐘靜敏 黃泰廣

1.廣東省茂名市人民醫院心血管內科，廣東茂名 525000；2.廣東省茂名市人民醫院腫瘤科，廣東茂名 525000

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）合并心力衰竭病情較為復雜，兩病可相互影響，加速病情進展，促使心肺功能持續下降，從而威脅患者生命[1-2]。目前，臨床治療COPD 合并心力衰竭多在積極控制COPD 病情的基礎上予以β 受體阻滯劑、利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑等藥物治療，以減輕心功能損害，促進心力衰竭癥狀消失。但COPD 合并心力衰竭患者常伴有不同程度的心率加快，會增加心肌氧耗，常規抗心力衰竭方案內β 受體阻滯劑雖可控制心率，但易產生負性肌力作用，使得藥物用量受限，整體心率控制效果欠佳[3-5]。伊伐布雷定則屬于竇房結If 電流抑制藥物，能減慢心率，且不具備負性肌力作用，耐藥性好[6-7]。鑒于此，本研究旨在分析伊伐布雷定治療COPD 合并心力衰竭的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2021年1月茂名市人民醫院收治的80 例COPD 合并心力衰竭患者作為研究對象，按隨機數字表法分為對照組與觀察組，各40 例。本研究經茂名市人民醫院醫學倫理委員會批準 （批號：K201815）。對照組中，男28 例，女12 例；年齡52～72 歲，平均（63.42±4.29）歲；美國紐約心臟病學會（New York Heart Association，NYHA） 心功能分級：Ⅱ級19 例，Ⅲ級16 例，Ⅳ級5 例；COPD 病程4～13年，平均（7.15±1.12）年。觀察組中，男26 例，女14 例；年齡51～73 歲，平均（63.46±4.32）歲；NYHA 心功能分級：Ⅱ級17 例，Ⅲ級16 例，Ⅳ級7例；COPD 病程4～13年，平均（7.18±1.16）年。兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 入選標準

1.2.1 納入標準 ①符合《內科學》[8]中COPD 診斷；②符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[9]中的心力衰竭診斷；③NYHA 心功能分級Ⅱ～Ⅳ級；④竇性心律，靜息心率＞70 次/min；⑤患者及家屬簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準 ①存在肝腎衰竭；②合并嚴重的心肌缺血、心絞痛；③存在精神障礙；④對本研究用藥過敏；⑤伴急性失代償發作；⑥存在血流動力學異常。

1.3 方法

兩組患者均接受抗感染、吸氧、解痙、糾正酸堿平衡等基礎治療，并限制水鈉攝入、維持低脂飲食。對照組予以常規抗心力衰竭治療，口服美托洛爾片（湖南威特制藥股份有限公司，國藥準字H20123193，生產批號：20171215，規格：25 mg），初始6.25 mg/次，2 次/d，后期酌情增加劑量；口服貝那普利片（北京諾華制藥有限公司，國藥準字 H20030514，生產批號：20161104，規格：10 mg）治療，初始2.5 mg/次，1 次/d，后期可增至10 mg/次，1 次/d；口服螺內酯治療，40 mg/次，2 次/d；口服地高辛，0.25 mg/次，1 次/d。觀察組在對照組的基礎上加用伊伐布雷定（Les Laboratoires Servier，國藥準字H20150274，生產批號：20160913，規格：10 mg∶5 mg）治療，初始口服劑量2.5 mg/次，2 次/d，之后依據心率調整，最大7.5 mg/次，2 次/d，若心率降低則需逐漸減量。

兩組患者均持續治療3 個月。

1.4 觀察指標

①心功能指標： 治療前及治療3 個月后通過心臟彩超（飛利浦超聲有限公司，型號：EPIQ7C）檢查兩組患者的左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）、心排血量（cardiac output，CO）及每搏輸出量（stroke volume，SV）變化。②靜息心率變化：治療前及治療3 個月后通過動態心電圖（北京麥迪克斯科技有限公司，型號：MAECG-200）監測兩組患者的靜息心率變化。③N 末端腦鈉肽前體（N-terminal-pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP）水平：治療前及治療3 個月后采集兩組患者5 ml 空腹血，以3 500 r/min速度離心10 min，離心半徑16 cm，獲得血清后，以酶聯熒光分析技術測定NT-proBN 水平。④6 min 步行距離： 治療前及治療3 個月后記錄兩組患者的6 min最遠步行距離變化。⑤肺功能指標：治療前及治療3個月后采用肺功能檢測儀測定兩組患者的呼氣峰流速（peak expiratoryflow，PEF）、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）及第1 秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，FEV1）變化。⑥不良反應：包括頭暈、胃腸不適、惡心嘔吐、胸悶等。

1.5 統計學方法

采用SPSS 22.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t 檢驗，組內比較采用配對樣本t 檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后心功能指標的比較

兩組患者治療前的心功能指標LVEF、CO、SV 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組患者治療后的LVEF、CO、SV 水平高于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察組治療后的LVEF、CO、SV 水平高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者治療前后心功能指標的比較（±s）

表1 兩組患者治療前后心功能指標的比較（±s）

注 LVEF：左室射血分數；CO：心排血量；SV：每搏輸出量

組別 LVEF（%） CO（L/min） SV（ml）觀察組（n=40）治療前治療后t 值P 值對照組（n=40）治療前治療后t 值P 值39.25±4.36 54.37±4.89 14.596＜0.001 4.07±0.61 5.68±1.03 8.506＜0.001 49.12±4.43 72.32±5.85 19.996＜0.001 t 兩組治療前比較值P 兩組治療前比較值t 兩組治療后比較值P 兩組治療后比較值39.31±4.42 49.13±4.77 9.551＜0.001 0.061 0.951 4.851＜0.001 4.12±0.63 5.02±0.89 5.220＜0.001 0.361 0.719 3.067 0.003 48.96±4.37 65.68±5.22 15.533＜0.001 0.163 0.871 5.356＜0.001

2.2 兩組患者治療前后靜息心率變化、NT-proBNP水平及6 min 步行距離的比較

兩組患者治療前的靜息心率變化、NT-proBNP 水平及6 min 步行距離比較，差異無統計學意義 （P＞0.05）；兩組患者治療后的靜息心率、NT-proBNP 水平低于治療前，6 min 步行距離長于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察組治療后的靜息心率、NTproBNP 水平低于對照組，6 min 步行距離長于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后靜息心率變化、NT-proBNP 水平及6 min步行距離的比較（±s）

表2 兩組患者治療前后靜息心率變化、NT-proBNP 水平及6 min步行距離的比較（±s）

注 NT-proBNP：N 末端腦鈉肽前體

組別 靜息心率（次/min）NT-proBNP（pg/ml）6 min 步行距離（m）觀察組（n=40）治療前治療后t 值P 值對照組（n=40）治療前治療后t 值P 值81.69±6.34 63.68±5.13 13.967＜0.001 4 896.87±435.22 2 812.33±218.65 27.068＜0.001 243.65±21.52 365.34±28.67 21.469＜0.001 t 兩組治療前比較值P 兩組治療前比較值t 兩組治療后比較值P 兩組治療后比較值81.74±6.41 71.28±5.57 7.790＜0.001 0.035 0.972 6.348＜0.001 4 912.33±441.74 3 024.45±243.57 23.670＜0.001 0.158 0.875 4.099＜0.001 245.17±21.63 321.45±26.38 14.142＜0.001 0.315 0.754 7.125＜0.001

2.3 兩組患者治療前后肺功能指標的比較

兩組患者治療前的PEF、FVC、FEV1水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組患者治療后的PEF、FVC、FEV1水平高于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察組治療后的PEF、FVC、FEV1水平高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者治療前后肺功能指標的比較（±s）

表3 兩組患者治療前后肺功能指標的比較（±s）

注 PEF：呼氣峰流速；FVC：用力肺活量；FEV1：第1 秒用力呼氣容積

組別 PEF（L/s） FVC（L） FEV1（L）觀察組（n=40）治療前治療后t 值P 值對照組（n=40）治療前治療后t 值P 值2.21±0.24 3.85±0.47 19.655＜0.001 2.19±0.36 3.38±0.43 13.420＜0.001 1.25±0.21 2.46±0.39 17.277＜0.001 t 兩組治療前比較值P 兩組治療前比較值t 兩組治療后比較值P 兩組治療后比較值2.18±0.22 3.23±0.42 14.006＜0.001 0.583 0.562 6.221＜0.001 2.14±0.33 2.95±0.41 9.734＜0.001 0.648 0.519 4.577＜0.001 1.28±0.23 1.96±0.37 9.872＜0.001 0.609 0.544 5.882＜0.001

2.4 兩組患者不良反應發生率的比較

兩組患者的不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表4）。

表4 兩組患者不良反應發生率的比較[n（%）]

3 討論

COPD 發病機制復雜，多由吸煙、化學物質吸入、呼吸道感染等共同作用所致，可引起呼吸困難、咳嗽等一系列癥狀。COPD 可促使肺通氣換氣功能障礙，造成二氧化碳潴留，導致心率增加、血壓異常升高，甚至可誘發肺動脈高壓，導致心功能損傷[10-12]。心力衰竭則為多種心臟疾病終末階段，即使心臟靜脈回流足夠，心搏出量仍無法滿足機體正常代謝需求，易誘發體液潴留、呼吸困難等癥狀[13-14]。COPD 與心力衰竭并發后會加速病情進展，增加患者死亡風險。

臨床治療心力衰竭多以β 受體阻滯劑、利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑等傳統抗心力衰竭方案為主，可有效阻止心力衰竭惡化，緩解心力衰竭癥狀，其中β 受體阻滯劑在控制心率方面的效果良好，有助于降低心率，避免心率增快對疾病控制的影響[15-17]。但對于COPD 合并心力衰竭患者而言，若處于COPD 急性加重或呼吸衰竭狀態下，β 受體阻滯劑難以達到心力衰竭所需耐受量，心率控制效果難以滿足臨床需求。本研究結果顯示，觀察組治療后的LVEF、CO、SV 水平高于對照組，靜息心率、NT-proBNP 水平低于對照組，6 min 步行距離長于對照組，且治療后的PEF、FVC、FEV1水平高于對照組（P＜0.05）；兩組患者的不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），提示伊伐布雷定治療COPD 合并心力衰竭的效果確切，可糾正心肺功能障礙，減慢患者的靜息心率，降低NT-proBNP 水平，且安全性高。其原因為伊伐布雷定屬于新一代減慢心率藥物，具有高選擇性、特異性，給藥后可呈劑量依賴性抑制超級化激活的環核苷酸門控通道，從而阻止起搏If 電流產生，以控制竇房結舒張期自動去極化速率，降低竇房結自律性，達到減慢心率的作用，進而減輕過快心率對心肺功能的影響[18-19]。相較于β 受體阻滯劑，伊伐布雷定在發揮作用時不會干擾竇房結外其他部位的不應期，無負性肌力作用，不會影響心室復極、心肌收縮力，耐受性更佳[20]。在常規抗心力衰竭的基礎上加用伊伐布雷定則可協同增效，進一步增強心率控制效果，以促使心率盡快恢復正常，進而增強疾病控制效果，減少心肌氧耗，改善心功能。但本研究受樣本量小、觀察時間短等多種因素影響，所得研究結果仍可能存在一定偏倚，后續還需擴大樣本量，并延長觀察時間，增加相關觀察指標，開展證據等級更高的臨床研究，以進一步論證本研究觀點。

綜上所述，伊伐布雷定可改善COPD 合并心力衰竭患者的心肺功能，穩定靜息心率，降低NT-proBNP水平，延長6 min 步行距離，且安全性高。