二維超聲剪切波彈性成像對慢性乙型肝炎患者肝纖維化程度的評估價值

劉小偉 秦文羚 陳 敏 陳雪梅 顧 文 楊麗華

上海市東方醫(yī)院吉安醫(yī)院超聲診斷科，江西吉安 343000

肝硬化作為慢性肝臟疾病的終末期表現(xiàn)，是目前臨床上常見的肝臟疾病，其發(fā)病主要由于病毒性肝炎、酒精性、血吸蟲性、膽汁淤積性等原因引發(fā)[1]。根據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)顯示，我國約有77%的肝硬化患者發(fā)病原因為慢性乙型肝炎病毒，其中慢性乙型肝炎患者約有2 000 萬～3 000 萬[2-3]。因此，對慢性乙型肝炎患者進(jìn)行早期的纖維化、肝硬化診斷并進(jìn)行相應(yīng)干預(yù)手段一直是當(dāng)前的研究熱點[4]。目前臨床上診斷肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)為肝組織穿刺活檢，但因其為有創(chuàng)性檢查，同時取樣具有局限性，且有并發(fā)癥的可能性，使其在長期隨訪檢查中并不適用[5]。超聲檢查技術(shù)作為慢性肝病患者的常用檢查方式，具有無創(chuàng)、可靠、實時、動態(tài)、可重復(fù)等優(yōu)點[6]。超聲剪切波彈性成像（shear wave elastography，SWE）作為近年來超聲檢查的新技術(shù)，目前已得到廣泛發(fā)展，應(yīng)用于各種疾病的檢查中。本研究通過觀察上海市東方醫(yī)院吉安醫(yī)院就診的慢性乙型肝炎患者，患者均進(jìn)行常規(guī)超聲與剪切波彈性成像，并以肝組織穿刺活檢為金標(biāo)準(zhǔn)，分析比較兩者的診斷情況，探究剪切波彈性成像對于肝臟纖維化的評估效果，為臨床選擇診斷及篩選提供相應(yīng)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2021年1月至12月于上海市東方醫(yī)院吉安醫(yī)院就診的慢性乙型肝炎66 例患者為研究對象，其中男34 例，女32 例；年齡34～65 歲，平均（47.69±9.66）歲；體重指數(shù)（body mass index，BMI）17～24 kg/m2，平均（21.34±2.12）kg/m2。所有患者均進(jìn)行常規(guī)超聲檢查與剪切波彈性成像，并行肝組織穿刺活檢，所有選取患者的檢查均由同一名經(jīng)驗豐富的超聲科醫(yī)師進(jìn)行。納入標(biāo)準(zhǔn)：①影像學(xué)檢查、實驗室檢查和臨床表現(xiàn)均符合慢性乙型肝炎患者的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②患者年齡18～65 歲；③患者精神狀態(tài)正常，無精神障礙；④慢性乙型肝炎病程在6 個月以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并較嚴(yán)重的心血管類疾病，無法配合呼吸者；②肥胖患者，BMI＞24 kg/m2；③急性肝衰竭者；④既往有肝癌病史者或合并惡性腫瘤患者；⑤脾切、門靜脈血栓形成或行分流手術(shù)者；⑥依從性較差者；⑦患者為其他類型肝炎，或出現(xiàn)失代償期肝硬化。本研究已通過院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會審核與批準(zhǔn)（編號：JAYY20201201）。

1.2 檢查方法

采用超聲診斷儀（Siemens，型號Acuson S3000）進(jìn)行常規(guī)超聲檢查?；颊呷⊙雠P位，觀察并存儲肝包膜、肝實質(zhì)和脾臟圖像。觀察肝包膜采用9L4 線陣高頻線陣探頭，選擇最易觀察的劍突下肝左葉，探頭垂直于肝表面；觀察肝實質(zhì)于右肋間切面觀察；脾臟面積以經(jīng)過脾門脾臟上下極的最大距離為長徑，完成常規(guī)的二維超聲檢查后。于右肋間選擇合適切面后切換到二維剪切波彈性成像模式（2D-SWE），將彈性成像取樣框置于右肝包膜下l～5 cm 的肝實質(zhì)處，避開肝內(nèi)的管道結(jié)構(gòu)，囑患者屏住呼吸后3～5 s 進(jìn)行成像，在成像區(qū)域內(nèi)選取直徑為3 cm 長方形定量檢測區(qū)域，可顯示檢測區(qū)域內(nèi)肝楊氏彈性模量的均值（kPa）[8]。重復(fù)操作5 次，取5 次結(jié)果的中位數(shù)。超聲引導(dǎo)下肝組織活檢：采用16G 細(xì)針穿刺，采取組織至少長度在15 mm 以上，常規(guī)石蠟包埋切片，進(jìn)行HE、網(wǎng)織纖維及Masson 染色。使用MP-280 型化學(xué)發(fā)光免疫分析儀分析檢測患者的層黏連蛋白（laminin，LN）、血清透明質(zhì)酸（hyaluronic acid，HA）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-Collagen，Ⅳ-C）、Ⅲ型前膠原肽（ProcollagenⅢpeptide，PⅢP）；檢查患者的常規(guī)血清指標(biāo)。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

采用METAVIR 評分[9]方式對于患者的肝纖維化程度分期。F0 期：無纖維化；F1 期：局限在小葉與竇周內(nèi)的門靜脈區(qū)纖維化擴大；F2 期：門靜脈區(qū)纖維化合并少數(shù)纖維隔形成；F3 期：形成大多數(shù)纖維間隔并伴有小葉結(jié)構(gòu)紊亂；F4 期：早期肝硬化。根據(jù)病理分級情況對于患者進(jìn)行分組，以F0、F1 為非顯著性肝纖維化組，以F2、F3、F4 為顯著性肝纖維化組。

收集患者的年齡、細(xì)胞、BMI、楊氏模量值、谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate transaminase，AST）、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（gamma-glutamyl transferase，GGT）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、堿性 磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、白蛋白、總膽紅素（total bilirubin，TBil）、LN、HA、Ⅳ-C、PⅢP、肝纖維化-4 因子指數(shù)（fibrosis-4，F(xiàn)IB-4）和谷草轉(zhuǎn)氨酶/血小板比率指數(shù)（aminotransferase/platelet ratio，APRI）。其中FIB-4=[年齡 （歲）×AST（U/L）]/[PLT（×109/L）×AST（IU/L）1/2]；APRI =[AST（U/L）/ULN]×100/PLT（×109/L）[7]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析；對于符合正態(tài)分布的計量資料，用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）的形式進(jìn)行描述，采用獨立樣本t 檢驗，對于不符合正態(tài)分布的資料，用中位數(shù)（下四分位數(shù)，上四分位數(shù)）[M（P25，P75）]進(jìn)行描述，組間比較采用非參數(shù)檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗；并采用多因素logistic 回歸分析影響慢性乙型肝炎患者肝纖維化顯著程度的獨立影響因素；采用ROC 曲線分析楊氏彈性模量值、FIB-4、APRI 及三者聯(lián)合對于患者肝纖維化顯著程度的評估效能。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者病理檢查資料

患者經(jīng)肝組織穿刺活檢結(jié)果顯示，66 例慢性乙型肝炎患者中，肝纖維化F0 期5 例，F(xiàn)1 期為19 例，F(xiàn)2 期為23 例，F(xiàn)3 期為12 例，F(xiàn)4 期為7 例，故F0＋F1期肝非顯著性肝纖維化（非顯著組）24 例，顯著性肝纖維化（顯著組）42 例。

2.2 兩組患者相關(guān)資料的比較

兩組患者的性別、年齡、BMI、AST、GGT、ALT、ALP、白蛋白、TBIL 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者的楊氏模量值、血清肝纖維化指標(biāo)（LN、HA、Ⅳ-C、PⅢP）、FIB-4、APRI 比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者相關(guān)資料的比較

2.3 影響患者肝纖維化程度的多因素logistic 分析

將上述有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)納入多因素logistic分析中，為肝纖維化程度賦值（非顯著=0，顯著=1）。多因素分析結(jié)果顯示，患者的楊氏模量值、LN、HA、Ⅳ-C、PⅢP、FIB-4 及APRI 均為影響患者肝纖維化的獨立危險因素（P＜0.05）（表2）。

表2 影響患者肝纖維化程度顯著的多因素logistic 分析

2.4 楊氏模量值、FIB-4、APRI 對患者肝纖維化顯著程度的診斷效能

對上述多因素分析中為影響患者肝纖維化程度顯著的獨立危險因素，楊氏模量值、FIB-4、APRI 運用ROC 曲線進(jìn)行對其診斷患者肝纖維化顯著程度的效能進(jìn)行評估，結(jié)果顯示，楊氏模量值的ROC 曲線下面積（AUC）為0.864，診斷敏感度82.6%，特異度84.5%，F(xiàn)IB-4 的AUC 為0.789，診斷敏感度80.7%，特異度為72.4%，APRI 的AUC 為0.857，診斷敏感度為81.5%，特異度為83.8%，三組指標(biāo)聯(lián)合的AUC 為0.935，診斷敏感度為92.8%，特異度為93.2%（表3，圖1）。

表3 楊氏模量值、FIB-4、APRI 對患者肝纖維化顯著程度的診斷效能

圖1 楊氏模量值、FIB-4、APRI 及三者聯(lián)合診斷慢性乙型肝炎患者肝纖維化顯著程度的ROC 曲線

3 討論

肝硬化作為一種全球性的常見疾病，目前引發(fā)我國民眾發(fā)生慢性肝硬化的主要原因為慢性乙型肝炎[10]。其中正確地評估慢性乙型肝炎患者的肝纖維化程度，對于患者的治療方式選擇及判斷其預(yù)后狀況均有重要意義[11]。慢性乙型肝炎是一種由病毒引起的反復(fù)發(fā)生或持續(xù)存在肝細(xì)胞損傷與炎癥壞死的疾病，其早期病變?nèi)狈μ禺愋?，而晚期可出現(xiàn)多種嚴(yán)重并發(fā)癥，臨床上對于晚期的肝病患者治療困難重重，患者死亡率較高[12]。因此在慢性乙型肝炎患者出現(xiàn)肝纖維化早期及隨訪期間進(jìn)行準(zhǔn)確有效的評估，對于患者的治療具有重要意義。當(dāng)前，肝組織的穿刺活檢依然是臨床上關(guān)于診斷肝纖維化程度的金標(biāo)準(zhǔn)，但穿刺活檢為有創(chuàng)性檢查，其在操作的同時伴隨著并發(fā)癥及一定風(fēng)險性，患者相對難以接受，且該檢查不宜重復(fù)操作，難以作為對病情長期的跟蹤評估方式[13]。故尋找一種可重復(fù)性高、安全，且對慢性乙型肝炎患者肝纖維化診斷高效的檢查方式至關(guān)重要。

既往有相關(guān)研究表明，超聲檢查技術(shù)對于早期肝纖維化硬具有一定的診斷價值[14-15]。本研究中利用回顧性分析經(jīng)臨床確診為慢性乙型肝炎，并經(jīng)肝組織穿刺活檢確診肝纖維化分期的患者，以患者肝組織穿刺活檢為金標(biāo)準(zhǔn)，觀察評估患者經(jīng)二維剪切波彈性成像所測得的楊氏彈性模量值，與臨床常用的FIB-4、APRI 對患者肝纖維化顯著程度的診斷價值。本研究結(jié)果顯示，患者的楊氏模量值、LN、HA、Ⅳ-C、PⅢP、FIB-4 及APRI 均為影響患者肝纖維化顯著程度的獨立危險因素（P＜0.05）。張榮榮等[16]在利用多因素logistic 分析影響慢性乙肝患者出現(xiàn)顯著纖維化的獨立危險因素，其結(jié)果中的獨立影響因素為HA、GGT、Ⅳ-C、PLT、SWV、RPR、Frons 評分、FIB-4、APRI，這與本文結(jié)果較為相似，提示本研究結(jié)果具有一定可信度，但本研究中患者的GGT 水平經(jīng)多因素分析后未見對患者肝纖維程度具有獨立影響因素，其原因推測為本文所選患者樣本量較少，對結(jié)果具有一定影響。而利用ROC 曲線對患者的楊氏楊氏模量值、LN、HA、Ⅳ-C、PⅢP、FIB-4 及APRI 對患者的肝纖維化程度進(jìn)行評估，研究過程中發(fā)現(xiàn)，單個的血清指標(biāo)對于患者肝纖維化程度的診斷效能并不高，故未做展示，而患者的楊氏模量值、FIB-4、APRI 對患者肝纖維化程度的診斷效能較為良好，其中楊氏模量值的AUC 為0.905，診斷敏感度87.6%，特異度93.2%，F(xiàn)IB-4 的AUC 為0.789，診斷敏感度80.7%，特異度為72.4%，APRI 的AUC 為0.857，診斷敏感度為81.5%，特異度為83.8%，三組指標(biāo)聯(lián)合的AUC 為0.935，診斷敏感度為92.8%，特異度為93.2%。本研究中利用二維剪切波彈性成像所得楊氏彈性模量值對患者的肝纖維化顯著程度評估效果較為良好，其診斷截點值為7.6 kPa。楊艷秋等[17]在關(guān)于診斷慢性乙型肝炎患者肝纖維化程度中，發(fā)現(xiàn)患者的楊氏彈性模量值處于7.5 kPa 時，其AUC 值為0.89，這本研究結(jié)果較為相似。二維剪切波彈性成像多使用的是普通的超聲探頭發(fā)射的多點聲脈沖輻射力，得到剪切波彈性圖像后，對所選區(qū)域測量楊氏彈性模量值，其值越高說明患者的肝臟硬度越大。FIB-4、APRI 均為臨床中常用的評估患者肝纖維化程度的相關(guān)指標(biāo)，本研究中其診斷效能相對較好，與既往的研究結(jié)果相似[18-19]。本研究結(jié)果提示與血清生化的相關(guān)指標(biāo)比較，二維剪切波彈性成像對于肝臟彈性的直接測量的診斷效果較好，不受肝外其他因素的干擾，與活檢相比，它是一項無創(chuàng)性檢查，且重復(fù)性好。而三組數(shù)據(jù)聯(lián)合的診斷效果最佳，根據(jù)患者情況適當(dāng)選用診斷及處理方式，可避免了不必要和錯誤的治療，改善患者預(yù)后。

綜上所述，運用二維剪切波彈性成像可對慢性乙型肝炎患者的肝纖維化顯著程度進(jìn)行無創(chuàng)性檢查，且診斷效能較好，臨床中可以此對慢性乙型肝炎患者的肝纖維化程度進(jìn)行及時有效的診斷與隨訪觀察。但本研究為單中心研究，且患者的樣本量較少，對于診斷的結(jié)果具有一定的局限性，后續(xù)或可做進(jìn)一步研究。