二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療小兒肥胖癥合并高胰島素血癥對(duì)代謝指標(biāo)的影響

郎瓊 曹艷麗 王謙 霍美玲 徐月勤

隨著現(xiàn)代快節(jié)奏生活以及飲食結(jié)構(gòu)的改變,肥胖已經(jīng)成為危害兒童健康的主要疾病之一,且發(fā)病率有著逐年上升趨勢［1］。臨床主要表現(xiàn)為皮下脂肪層豐厚,身體各部位均可有脂肪積聚,往往以腹部、大腿、上腹部等部為主,皮膚可有紫色肥胖紋、黑棘皮等表現(xiàn),可伴有活動(dòng)時(shí)氣短或腿痛、行動(dòng)笨拙等表現(xiàn),體重超過同性別同身高正常兒均值或同身高健康兒平均體重［2］。值得注意的是肥胖本身可以增加胰島素抵抗的風(fēng)險(xiǎn),肥胖癥患兒常伴有血漿胰島素水平的升高,持續(xù)的高胰島素則會(huì)導(dǎo)致心血管、生殖系統(tǒng)等的病變,甚至引起代謝綜合征、高脂血癥、高血壓、2 型糖尿病等疾病的發(fā)生,對(duì)身體健康造成巨大影響［3］。高胰島素又可促使脂肪組織中脂質(zhì)的沉積,加重肥胖的發(fā)生。故而對(duì)肥胖癥伴高胰島素血癥患兒應(yīng)及時(shí)治療,否則將最終演變?yōu)? 型糖尿病。二甲雙胍為雙胍類口服降血糖藥,它通過提高胰島素的敏感性抑制肝、腎過度的糖原異生,對(duì)肥胖和不肥胖的非胰島素及依賴型糖尿病患兒均具有治療效果［4］。甘精胰島素作為臨床中常用的治療糖尿病的藥物,其進(jìn)入組織后,酸性產(chǎn)物被中和,進(jìn)而形成細(xì)微沉積物,持續(xù)發(fā)揮胰島素作用長達(dá)24 h,從而平穩(wěn)的控制血糖。為尋找治療小兒肥胖癥合并高胰島素血癥的新方案,本研究選取2019 年12 月～2021 年3 月在本院內(nèi)分泌科進(jìn)行治療的60 例肥胖癥合并高胰島素血癥患兒作為研究對(duì)象,臨床治療時(shí)在常規(guī)長效胰島素治療基礎(chǔ)上加用二甲雙胍,并對(duì)其臨床治療效果進(jìn)行觀察,以期為該疾病提供更有效的治療方法。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年12 月～2021 年3 月本院內(nèi)分泌科收治的60 例肥胖癥合并高胰島素血癥患兒作為研究對(duì)象,隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組,每組30 例。觀察組男15 例,女15 例；年齡6～16 歲,平均年齡(11.58±2.34)歲。對(duì)照組男13 例,女17 例；年齡6～16 歲,平均年齡(11.26±2.29)歲。兩組患兒性別、年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。患兒均符合高胰島素血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：多食易饑、心悸、多汗、嗜睡、易怒,少數(shù)伴有感覺障礙,空腹胰島素濃度＞15 mU/L［5,6］。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①滿足上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②6～16 歲；③患兒監(jiān)護(hù)人知情并均已簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①近6 個(gè)月內(nèi)接受過其他治療的患兒；②有心、腎、肝等慢性病的患兒；③因個(gè)人原因無法很好配合試驗(yàn)的患兒。

1.4 方法 對(duì)兩組患兒及其家長進(jìn)行健康教育,幫助他們調(diào)整患兒的生活、飲食習(xí)慣,保持合理的運(yùn)動(dòng)。①指導(dǎo)患兒清淡飲食、減少對(duì)熱量的攝入。推薦的攝入食物有燕麥、蕎麥、玉米以及菠菜、苦瓜等富含纖維素、維生素的食物,避免含糖量高的水果,減少零食的攝入。②改變進(jìn)食行為,比如增加咀嚼次數(shù),減慢進(jìn)食速度。③適當(dāng)運(yùn)動(dòng),保證有氧運(yùn)動(dòng)30 min～1 h/d,比如慢跑、快走、跳繩等。

對(duì)照組睡前皮下注射長效甘精胰島素［賽諾菲(北京) 制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字J20140052］0.3 U/(kg·次),1 次/d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服鹽酸二甲雙胍片(石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20054790),0.25～0.50 g/次,2 次/d。

兩組患兒均治療9 個(gè)月后觀察療效。

1.5 觀察指標(biāo) 比較兩組患兒治療前后BMI、WHR、血糖代謝指標(biāo)(FPG、2 h PG、HbA1c)、血脂代謝指標(biāo)(HDL-C、LDL-C、TG、TC)和藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。①于治療前、治療9 個(gè)月后測量患兒清晨空腹?fàn)顟B(tài)下的體重、身高、腰圍以及臀圍,并計(jì)算兩組患兒治療前后BMI、WHR。BMI=體重/身高2,WHR=腰圍/臀圍。②采集患兒清晨空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈血,采用Olympus AU-1000 全自動(dòng)生化分析儀檢測患兒FPG、2 h PG,采用魁斗1 號(hào)高壓液相免疫熒光色譜檢測儀檢測HbA1c,試劑盒購自北京利德曼生化技術(shù)有限公司。③采集患兒清晨空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈血,使用Olympus AU-1000 全自動(dòng)化分析儀檢測患兒HDL-C、TG、TC 以及LDL-C水平。④觀察兩組患兒治療過程中藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況,包括急性發(fā)熱、惡心、腹痛、腹瀉等。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù) ± 標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒治療前后BMI、WHR 比較 治療前,兩組患兒BMI、WHR 比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后,觀察組患兒BMI、WHR 均顯著低于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組患兒治療前后BMI、WHR 比較()

表1 兩組患兒治療前后BMI、WHR 比較()

注：與對(duì)照組治療后比較,aP＜0.05

2.2 兩組患兒治療前后血糖代謝指標(biāo)水平比較 治療前,兩組患兒FPG、2 h PG、HbA1c 水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后,觀察組患兒FPG、2 h PG、HbA1c 水平均顯著低于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組患兒治療前后血糖代謝指標(biāo)水平比較()

表2 兩組患兒治療前后血糖代謝指標(biāo)水平比較()

注：與對(duì)照組治療后比較,aP＜0.05

2.3 兩組患兒治療前后血脂代謝指標(biāo)水平比較 治療前,兩組患兒TC、TG、HDL-C、LDL-C 水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后,觀察組患兒TC、TG、LDL-C 水平顯著低于對(duì)照組,HDL-C 水平顯著高于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組患兒治療前后血脂代謝指標(biāo)水平比較(,mmol/L)

表3 兩組患兒治療前后血脂代謝指標(biāo)水平比較(,mmol/L)

注：與對(duì)照組治療后比較,aP＜0.05

2.4 兩組患兒藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組患兒藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表4。

表4 兩組患兒藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較［n(%)］

3 討論

隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、人們生活方式以及飲食結(jié)構(gòu)的改變,兒童肥胖逐漸成為全球性的公共衛(wèi)生問題,肥胖可以導(dǎo)致胰島素生物作用被削弱,機(jī)體為維持正常的血糖水平,從而分泌過多胰島素來控制血糖的穩(wěn)定,易形成高胰島素血癥［7］。此外,高胰島素血癥還會(huì)促進(jìn)脂肪細(xì)胞的增生,同時(shí)抑制脂肪細(xì)胞分解［8］。機(jī)體長期高負(fù)荷分泌胰島素會(huì)導(dǎo)致胰島素β 細(xì)胞的大量凋亡,最終導(dǎo)致血糖血脂的代謝紊亂及胰島功能的損傷［9］。因此,治療高胰島素血癥是治療肥胖的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

眾所周知,肥胖患兒往往體脂數(shù)及WHR 明顯高于正常水平,研究表明,高BMI 及WHR 與胰島素抵抗呈正相關(guān),提示其伴發(fā)2 型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加。本研究中,治療后,觀察組患兒BMI(18.48±2.32)kg/m2、WHR(0.78±0.08)均顯著低于對(duì)照組的(20.12±2.33)kg/m2、(0.91±0.05),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。提示二甲雙胍聯(lián)用胰島素治療小兒肥胖癥合并高胰島素血癥能夠有效改善患兒的BMI 及WHR。這與姚友東等［10］的研究發(fā)現(xiàn)一致：28 例高胰島素血癥肥胖兒童給予二甲雙胍治療4 個(gè)月后,患兒的BMI 均明顯下降。而肥胖患兒常存在脂質(zhì)代謝紊亂,大量臨床資料證實(shí),肥胖兒童已發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化前期的相關(guān)病理改變,從而加重心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。吳菲等［11］以107 例超重及肥胖的患者為研究對(duì)象,給予二甲雙胍治療6 個(gè)月后發(fā)現(xiàn),患者TC、TG 及LDL-C均有明顯下降,HDL-C 水平明顯增高。本研究中發(fā)現(xiàn)肥胖患兒亦存在脂質(zhì)代謝紊亂,經(jīng)過治療后,觀察組患 兒TC(5.04±1.15)mmol/L、TG(2.12±0.65)mmol/L、LDL-C(2.38±0.79)mmol/L 顯著低于對(duì)照組的(5.65±1.12)、(2.62±0.85)、(2.86±0.88)mmol/L,HDL-C(1.68±0.52)mmol/L 顯著高于對(duì)照組的(1.29±0.43)mmol/L,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。提示二甲雙胍聯(lián)用胰島素治療可有效改善患兒血脂代謝的紊亂,且效果優(yōu)于單用胰島素。二甲雙胍本身并無減少體內(nèi)脂肪堆積的作用,其主要是通過增加肌肉組織中葡萄糖的分解,減少葡萄糖能量的供應(yīng),從而增強(qiáng)肌肉組織對(duì)與脂肪的利用,以達(dá)到減輕體質(zhì)量、降低血脂的作用［12,13］。聯(lián)合用藥效果更佳,考慮其可以促進(jìn)患兒體內(nèi)胰島細(xì)胞胰島素的分泌,有效緩解胰島β 細(xì)胞的凋亡。正常的胰島素分泌可促使TG 儲(chǔ)存到脂肪細(xì)胞,促進(jìn)脂肪酸的合成,減少脂肪的分解,從而降低血脂水平［7］。

此外,肥胖是發(fā)生2 型糖尿病的重要危險(xiǎn)因素。肥胖患兒往往存在血糖指標(biāo)的代謝紊亂,本研究中,治療后,觀察組患兒FPG(5.08±1.17)mmol/L、2 h PG(8.86±2.25)mmol/L、HbA1c(5.42±0.52)%均顯著低于對(duì) 照 組 的(5.74±1.12)mmol/L、(10.01±2.14)mmol/L、(6.04±0.75)%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。提示二甲雙胍聯(lián)用胰島素治療小兒肥胖癥合并高胰島素血癥可有效降低患兒的血糖水平。章智［14］對(duì)40 例2 型糖尿病患者給予二甲雙胍聯(lián)合預(yù)混胰島素治療,結(jié)果發(fā)現(xiàn),聯(lián)合治療組患者FPG、2 h PG、HbA1c 等血糖指標(biāo)下降更明顯,效果優(yōu)于單一用藥。均與本次研究結(jié)論存在一定的相似之處。原因在于二甲雙胍可以抑制肝糖異生,同時(shí)促進(jìn)肌肉等外周組織利用葡萄糖,從而降低腸道對(duì)于葡萄糖的吸收［15,16］。胰島素可以利用糖提供有利的條件,又能促進(jìn)葡萄糖激酶(肝內(nèi)) 和己糖激酶(肝外)的活性,同時(shí)增加葡萄糖的利用速率并能抑制葡萄糖的再次生成,從而降低血糖水平并改善胰島素抵抗［17-20］。因觀察組治療后各項(xiàng)血糖代謝指標(biāo)均低于對(duì)照組,作者認(rèn)為二甲雙胍聯(lián)用胰島素的降血糖效果優(yōu)于單用胰島素治療。

另外在不良反應(yīng)觀察中,兩組患兒均無明顯不良反應(yīng)的發(fā)生,治療過程中個(gè)別患兒有腹痛、腹瀉的發(fā)生,但均為一過性,較快恢復(fù)。兩組患兒藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。可見在治療小兒肥胖癥合并高胰島素血癥過程中加用二甲雙胍并不會(huì)明顯的增加不良反應(yīng),證明二甲雙胍聯(lián)用胰島素治療小兒肥胖癥合并高胰島素血癥具有較高的安全性。

綜上所述,二甲雙胍聯(lián)用胰島素治療小兒肥胖癥合并高胰島素血癥可有效改善患兒血糖及血脂紊亂,臨床應(yīng)用安全,具有臨床推廣應(yīng)用價(jià)值。