肌氨肽苷治療缺血性腦卒中臨床療效的Meta 分析

寇佳敏 郭浩 安明 楊宏昕

腦卒中是常見的腦血管疾病,以突然發病、迅速出現局限性或彌散性腦功能缺損為臨床特征。急性缺血性腦卒中是最常見的卒中類型,且具有較高的發病率、致殘率以及致死率。目前,雖然大量的神經保護劑被應用在臨床治療中,但是仍無神經保護劑被臨床認可,臨床上研究結論尚不一致,療效還有待進一步證實。肌氨肽苷作為一種臨床常用神經保護劑,用于腦卒中、腦供血不足所致腦功能減退以及周圍神經病治療,其具有舒張血管平滑肌、增加血流量、減少局灶性腦缺血梗死組織的作用［1］。然而肌氨肽苷治療急性缺血性腦卒中的療效并無循證醫學證據。因此,本研究的目的是對肌氨肽苷治療缺血性腦卒中的臨床療效進行系統評價,以期為臨床實踐提供參考。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索Pubmed、Embase、Cochrane Library、中國知網、萬方數據庫、中國生物醫學文獻服務系統。收集有關肌氨肽苷與胞二磷膽堿治療缺血性腦卒中的臨床療效的文獻,檢索時限從建庫截止到2021 年5 月10 日。中文檢索詞：“肌氨肽苷”、“胞二磷膽堿”、“腦卒中”、“腦梗死”、“腦梗塞”；英文檢索詞：“muscular amino acids and nucleosides”、“Stroke”、“Cerbral infarction”、“Citicoline”。

1.2 納入標準 ①無論是否采用RCT,所有患者均為缺血性腦卒中患者；②符合缺血性腦卒中的診斷標準,經CT 或磁共振成像(MRI)檢查確診缺血性腦卒中；③納入患者沒有年齡、性別、種族和疾病研究的限制；④比較肌氨肽苷與胞二磷膽堿治療缺血性腦卒中；⑤結局指標：主要結局指標為臨床總有效率,次要結局指標為臨床治愈率、臨床有效率。

1.3 排除標準 ①確診為其他腦血管疾病；②未提供相應結局指標；③重復發表、出版的研究；④無法獲得可用數據的研究。

1.4 研究篩選 由2 名研究者根據納入標準與排除標準,對檢索的文獻進行篩選。排除明顯不相關的試驗,對可能符合納入標準的試驗閱讀全文,以確定是否滿足文獻納入標準,并記錄文獻排除原因,而后交叉核對結果,難以確定是否納入的試驗通過討論解決。

1.5 資料提取 兩名研究者對納入的文獻獨立進行數據提取,數據信息包括：第一作者、發表時間、對照組/觀察組的樣本量、干預措施、劑量與療程、結局指標。以上結果若出現分歧,由第三位研究人員決定。

1.6 納入研究的方法學治療效果判定標準 疾病療效判定標準：依據1995 年全國第4屆腦血管病學術會議制定的腦卒中患者臨床神經功能受損程度評分標準［2］,對缺血性腦卒中患者有效性進行判定：基本痊愈：功能缺損評分減少91%～100%,病殘程度為0 級；顯著進步：功能缺損評分減少46%～90%,病殘程度為1～3 級；進步：功能缺損評分減少18%～45%；無變化：功能缺損評分減少≤17%。總有效率=(基本痊愈+顯著進步+進步)/總例數×100%；痊愈率=基本痊愈/總例數×100%；有效率=(顯著進步+進步)/總例數×100%。

1.7 統計學方法 采用Revman Manager 5.3 軟件進行統計分析,二分類變量采用RR 作為效應分析統計量和95%CI表示,P＜0.05 表示差異具有統計學意義。研究間的異質性采用χ2檢驗和I2統計量進行評估,當I2＜50 或P＞0.1 時,表示研究間同質性良好,采用固定效應模型；反之采用隨機效應模型。同時利用漏斗圖對納入試驗是否存在發表偏倚進行評價。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果 計算機共檢索文獻30 篇,經過逐層的篩選,最終符合納入標準的共4 篇［3-6］,包括3篇RCT研究和1篇觀察性研究,共納入464例患者。文獻具體篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程與結果

2.2 納入研究的基本特征 本研究最終納入4 篇文獻,共464 例患者。其中RCT 研究納入3 篇［3-5］,共380 例患者；觀察性研究1 篇［6］,共84 例患者。年齡40～75 歲,觀察組給予肌氨肽苷,對照組給予胞二磷膽堿,具體納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的偏倚風險評價結果 研究僅對RCT研究進行風險偏倚評估,3 篇文獻均提及隨機分組,1 篇文獻［3］按就診順序分組,2 篇文獻［4,5］采用隨機數字表法分組。關于分配隱藏方法及是否使用盲法均未提及,在研究終點時病例數均與入組時病例數保持一致。具體的風險偏倚評估結果見表2。

表2 納入研究的風險偏倚評估結果

2.4 Meta 分析結果

2.4.1 臨床總有效率 4 項研究［3-6］中均比較了臨床總有效率,共464 例患者,包括對照組234 例,觀察組230 例。異質性檢驗顯示各研究間具有異質性(I2=58%,P=0.07),因此采用隨機效應模型。Meta 分析結果表明,肌氨肽苷治療缺血性腦卒中的臨床總有效率優于胞二磷膽堿,差異具有統計學意義［RR=1.15,95%CI=(1.04,1.28),P=0.008＜0.05］。見圖2。

圖2 兩組患者臨床總有效率比較的Meta 分析森林圖

2.4.2 RCT 研究臨床總有效率分析 由于臨床總有效率的異質性檢驗顯示組間具有異質性(I2=58%,P=0.07)。因此僅針對3 項RCT 研究中的臨床總有效率進行了分析,分析結果顯示3 項RCT 研究［3-5］中的臨床總有效率組間無明顯異質性(I2=55%,P=0.11),結果表明,肌氨肽苷臨床總有效率明顯優于胞二磷膽堿,差異具有統計學意義［RR=1.19,95%CI=(1.10,1.29),P=0.000＜0.05］,RR 較前有所增加。見圖3。

圖3 RCT 研究中兩組患者臨床總有效率比較的Meta 分析森林圖

2.4.3 發表偏倚 以臨床總有效率為基準繪制漏斗圖,結果顯示,漏斗圖的兩側存在不對稱,表示本研究有發表偏倚。見圖4。

圖4 臨床總有效率的倒漏斗圖

2.4.4 治愈率 4 項研究［3-6］中均比較了治愈率,異質性檢驗顯示各研究間無異質性(I2=0%,P=0.68),故采用固定效應模型。Meta 分析結果顯示,肌氨肽苷治療缺血性腦卒中的治愈率優于胞二磷膽堿,差異具有統計學意義［RR=1.58,95%CI=(1.13,2.21),P=0.007＜0.05］。見圖5。

圖5 兩組患者治愈率比較的Meta 分析森林圖

2.4.5 有效率 4 項研究［3-6］中均比較了有效率,異質性檢驗顯示各研究間無異質性(I2=0%、P=0.55),采用固定效應模型。Meta 分析結果顯示,肌氨肽苷治療缺血性腦卒中的有效率與胞二磷膽堿比較差異無統計學 意 義［RR=1.13,95%CI=(0.77,1.65),P=0.53＞0.05］。見圖6。

圖6 兩組患者有效率比較的Meta 分析森林圖

3 討論

神經保護藥物可改善缺血性腦卒中患者預后,動物研究也顯示神經保護藥物可改善神經功能缺損程度,但其臨床研究結論尚不一致［7］。肌氨肽苷可緩解腦血管痙攣,使腦側支循環開放,增加毛細血管網,有利于腦水腫減輕,顱內壓降低,提高缺血腦組織對缺氧耐受力,從而減少缺氧所致的腦損傷［5］。作為一種細胞膜穩定劑,胞二磷膽堿在《中國腦卒中防治指導規范(2021 年版)》［8］中作為神經保護劑推薦用于治療缺血性腦卒中,因此本研究選擇胞二磷膽堿作為對照藥品。

由于符合納入標準的RCT 研究較少,本研究同時納入了觀察性研究進行分析,包括3 篇RCT 研究,1 篇觀察性研究。結果顯示肌氨肽苷在治療急性缺血性腦卒中時的臨床總有效率以及治愈率均優于胞二磷膽堿,差異具有統計學意義(P＜0.05),表明肌氨肽苷在改善腦卒中患者神經功能缺損程度時較胞二磷堿效果明顯。但有效率的比較上肌氨肽苷的療效并不存在明顯優勢。表明肌氨肽苷在治療總體療效雖然優于胞二磷膽堿,但在神經功能缺損程度改善方面仍然無法明確,因此當前的結果表明與胞二磷膽堿相比,肌氨肽苷治療缺血性腦卒中可能具有非劣效性。

綜上所述,與胞二磷膽堿相比,肌氨肽苷治療缺血性腦卒中的臨床療效可能具有非劣效性。但由于納入研究的數量太少且質量不高,該結論有待更多高質量的RCT 研究進一步驗證。