腸道菌群與針灸對放射性腸炎的防治

牟玲，李淑霞，吳毅，孫鑫

（1.甘肅中醫藥大學,甘肅 蘭州 730000；2.甘肅中醫藥大學附屬醫院,甘肅 蘭州 730000）

0 引言

放射性腸炎(radiation enteritis, RE)是盆腹腔及腹膜后惡性腫瘤經放射治療后引起的腸道炎癥反應，是放療后最嚴重的并發癥，可見于腸道任何部位，伴見胃腸道反應[1-3]，甚至出現感染性休克致患者死亡[4]。現有文獻分析表明，RE已引起臨床重視，治療上以止痛、抗感染、促進輻射保護與腸道黏膜修復等對癥支持為主，但效果欠佳。因此，尋求更加有效的治療措施顯得尤為迫切，同時提出預防RE的發生是改善盆腹腔、腹膜后惡性腫瘤放療后臨床癥狀的重中之重[5-9]。近年來隨著微生態學的深入研究，證實了腸道微生態失衡在腸道疾病、免疫調節、物質代謝、內分泌調控等多種生理、病理過程中的重要作用，故現代研究多集中以相關腸道菌群為靶點進行疾病的干預治療, 包括口服益生菌、糞菌移植（facal microbiota transplantation, FMT）等方式。針灸作為中醫傳統治療方式，已被證實具有調節人體機能的作用和不良反應少的優勢[10]，且針對針灸治療RE也開展了諸多研究，效果肯定。本文旨通過腸道微生態與RE的關系及針灸對腸道菌群的調節作用，探討針灸治療RE的可行性及平衡腸道微生態防治RE的意義，以及目前還存在的問題，為臨床針灸治療RE提供新方向。

1 RE的發病機制及臨床表現

隨著惡性腫瘤發病率的持續上升，接受放療的患者基數增加，致使RE的發病率逐漸升高[11-12]，伴隨腸道損傷典型癥狀，包括腹瀉、腹痛、腹脹、大便失禁、腸道出血等。臨床上根據病程長短與發病時間將RE分為急性與慢性。“急性”癥狀通常在放射治療開始后三個月內出現，且在三個月內消失；“慢性”癥狀一般在首次放療后6個月至3年出現，但潛伏期可長達20年。慢性癥狀除上述常見胃腸道反應外還包括腸腔狹窄、腸梗阻、穿孔、瘺管、膿腫形成和吸收不良等[4,13]。目前RE的相關發病機制仍未明確，既往研究認為RE組織損傷的程度與放射劑量的強度、劑量的調整、放射的傳遞方式和放射場中腸道的容積有關[14-16]；同時急性與慢性又存在病理機制差異，但大多認為可能由上皮細胞損傷和腸免疫、神經和血管系統改變相互作用引起[17]。輻射線造成的血管內皮損傷是不可忽視的，經輻射照射后血管內皮細胞缺氧，激活缺氧反應元件，促進血栓形成，加速炎癥反應，最終血管內皮細胞損傷、脫落。RE的發病機制除了上述外，還包含體質、遺傳、微生態等易感因素。耿翠翠[18]等分析RE患者臨床表現，總結眾醫家診療RE臨床思路，發現RE的發生與體質相關，認為可發揮“未病先防”的理念來降低RE的發病率。隨著基因組技術的提高，放射基因組學領域不斷發展，對遺傳因素影響放射敏感性更加深入了解，為RE患者提供新的防治方向[19]。黃海燕[20]通過既往文獻分析得出失調的腸道菌群通過釋放多種細菌毒素或者造成免疫損傷直接或間接的引起RE的發生。

RE作為現代醫學產物，根據其癥狀、體征，后世醫家常將它歸于“腹痛”“泄瀉”“痢疾”“腸澼”“暴痢”等范疇，并于2017年正式命名“腸澼”[21]。根據中醫比象取類法認為電離輻射屬“火熱毒邪”范疇。眾多醫家認為，腫瘤屬邪實積聚，日久正氣耗傷致臟腑虛弱，又外感火熱毒邪侵襲腸腑，損及陰陽、氣血、津液，故RE病機為本虛標實，病位屬腸腑，涉及脾、胃、肝、腎。谷云飛[22]認為“邪之所湊，其氣必虛”，治以扶正祛邪為大法，并注重中西醫結合治療提高臨床療效。陳玉超[23]注重急、慢性，標本緩急的不同，實行分期論治，有效的緩解了患者癥狀，提高了患者的生存率。史恒軍教授[24]認為RE病機多以寒、熱、虛、實、痰、瘀夾雜，病位屬下焦，治療應辨證論治，治以補泄兼施、寒溫并用。牛興東[25]善從脾胃論治，認為原發癌腫致正氣虛弱，又繼發于他邪所侵，病程長，多有脾胃虛弱，后又脾虛及腎，故病機屬本虛標實，虛實夾雜。總之，中醫治療RE根據病位、虛實、寒熱，給予清熱解毒、健脾護胃、調補肝腎、化濕止瀉等治法，同時遵循急則治標，緩則治本的法則。

2 RE與腸道菌群的關系

腸道微生態是微生態系統中的最重要部分，其由最復雜的腸道菌群與腸道環境構成。腸道菌群總重1～2kg，數量約占正常成人體菌群的78%，其中又有90%以上為專性厭氧菌（人體主要菌群），剩余為兼性厭氧菌和需氧菌等（次要菌群）[26]。腸道菌群受生活環境、年齡、心理等各種因素的變化，菌群種類、結構、數量總是保持著動態平衡，維持著人體健康，一旦菌群失調，必將引起人體生理病理的改變。

2.1 腸道菌群對RE的影響

既往文獻報道，腸道菌群并不是直接作用于宿主，而是通過其代謝產物 (如短鏈脂肪酸、分泌的抗菌物質及免疫調質等) 間接地影響宿主各項生理、病理過程，如腸動力[27]、腸黏膜通透性[28]、腸道炎癥和腸道腫瘤[29]。目前臨床主要通過益生菌和FMT來靶向調整腸道菌群防治RE。動物實驗表明，益生菌能減少黏附于腸壁的致病菌，降低放射對腸黏膜的損害，減輕或延緩RE的發生[30-33]。Chitapanarux[34]等給予晚期宮頸癌放療患者乳酸桿菌和雙歧桿菌觀察糞便稠度以及糞便中的白細胞和紅細胞計數，得出益生菌可降低放射性腹瀉的發生率。這與Giralt[35]之前得出結論相似，益生菌可有效預防放射性腹瀉的發生。另外，腸道菌群還可通過Toll樣受體通路(Toll-like receptors,TLR)減少放射性損傷，對腸道起保護作用，其中包括鞭毛蛋白或CBLB502-TLR5途徑[36]，CpG-TLR9途徑[37]，脂多糖-TLR4途徑[38]和乳酸桿菌-TLR2途徑[39]。

腸道菌群不僅可以減輕和（或）延緩RE的發生，也可加重其的形成過程。失調的腸道菌群會引起腸道的炎癥、細菌毒素反應，造成腸道黏膜破壞，促進RE的發生，其中腸道炎癥與失調菌群又可相互影響，形成惡性循環。有實驗研究證明，微生物群可誘導IL-1β分泌促進炎癥反應[40]。

2.2 放療對腸道菌群影響

眾多研究表明，輻射會造成腸道菌群的豐度和多樣性減少，增加有害細菌，減少有益菌。Wang[41]等研究發現，腫瘤患者在輻照后的微生物多樣性和組成方面發生了顯著改變，其中有相對豐度的糞球菌屬的患者更有可能發展為RE。Mitra[42]等發現腸道微生物多樣性在輻射期間持續下降，且第5周下降幅度最大。王中秋[43]等對10例接受盆腔外照射的宮頸癌患者進行糞便細菌雙末端測序，結果顯示RE組的普氏菌屬-9、沙雷氏菌屬、羅氏菌屬、普氏菌屬-2、韋榮球菌屬均顯著增加，擬桿菌屬和副擬桿菌屬明顯減少；α-多樣性更低，β-多樣性更顯著；RE的生物標記物腸桿菌目豐度明顯升高。

3 針灸調節腸道菌群對RE的影響

《靈樞·根結》曰：“用針之要，在于知調陰與陽”。針灸通過刺激經絡腧穴，溝通臟腑內外，行氣和血，調和陰陽，使人體達到陰平陽秘狀態，這與微生態中“穩”本質相同。目前有學者[44]把針灸作為一種特殊調節腸道菌群的微生物調節劑直接作用于腸道菌群，也可通過調控炎癥因子、腦腸肽，來影響腸道菌群的種類、數量與結構，增強機體的免疫功能，從而達到恢復腸道微生態平衡、改善人體狀態的目的。

近年來[45-48]，針灸調節腸道菌群治療消化、神經、內分泌、免疫等系統性疾病的報道層出不窮，拓寬了針灸的應用范圍，但其機制仍需進一步研究。而且天樞、足三里、上巨虛、內關等穴已證實可改善腸道菌群的豐度與結構[49-50]。鐘蕊[51]等分析針灸干預天樞(雙側)穴、氣海穴對克羅恩病(Crohn′s Disease，CD)大鼠腸道菌群物種的影響，隔藥餅灸和電針對大多數微生物相對豐度均有不同程度改善，對腸道菌群的Chao1、Observed species、Shannon、Simpson等alpha多樣性指數均顯著升高。另有臨床研究證實針灸對RE有明顯的防治作用。羅廷威[52]等觀察在雙側足三里、大腸俞、脾俞等穴位埋線治療RE的療效發現，30例埋線組在大便次數、出現大便的例數及大便常規均優于西藥組。張江梅等[53]研究在天樞、足三里、下巨虛三穴行穴位埋針至放療結束，結果發現放療早期予預防性穴位埋針比中期效果更加明顯。季瑞[54]等觀察西藥灌腸后予天樞、足三里、脾俞、胃俞等穴針刺療效發現，針刺能有效縮短病程，且有效率高。陳曉璐[55]等治療1例RE患者時給予針刺結合神闕穴隔鹽灸治療，1療程后患者大便成形，無便血，腹痛減輕，便次減少，2療程后患者癥狀達臨床治愈，且3月后未見復發。但是針灸治療RE的相關作用機制及針灸刺激不同穴位對不同腸道菌群的調節仍需深入探討。

4 總結與展望

放療在四分之一的癌癥治療中發揮著決定性作用，超過一半的癌癥患者在患病期間接受放療，然而放療對正常組織毒副作用仍是輻射劑量限制因素和癌癥治療的障礙，因此保護正常組織免受放射傷害是一個未滿足的需求，迫切尋找安全、無毒、不具有腫瘤保護作用的治療手段。

近年來，針灸對各系統疾病的探討日益增多，針灸作用于腸道菌群、炎癥反應、腦腸肽的調控日益明顯。既往研究發現腸道菌群與各種疾病相互影響，密不可分；同時發現對腸道菌群的研究主要以菌群的豐度、代謝物與多樣性相關，缺乏不同菌種細化研究和菌種與疾病轉歸之間的相關性探討。另外，針對針灸調節腸道菌群治療RE的報道少，仍需進一步的實驗性研究明確機制作用。今后可通過靶向菌種對RE的影響，進行針對性研究，使針刺預防與治療效果達最佳理想狀態；另外針灸穴位，刺激強度、刺激時間等對腸道菌群的影響亦是今后需深入研究的內容。