達格列凈聯合利拉魯肽治療非酒精性脂肪性肝病合并2型糖尿病患者短期療效研究*

孫 崢，王笑燁，袁 景，梁 麗

2型糖尿病(type2 diabetes mellitus，T2MD)為臨床最常見的代謝性疾病，其發病機制主要為胰島素抵抗和β細胞存在功能缺陷，表現為顯著的糖脂代謝功能紊亂[1]。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種與胰島素抵抗和遺傳易感性等因素相關的代謝性肝臟損傷，主要特征為肝實質細胞脂肪變性和脂肪貯積[2]。流行病學報道顯示[3]，在T2DM 患者中NAFLD合并率高達70%～80%，兩類疾病之間相互影響，可導致病情惡化，對工作和生活質量造成嚴重的影響。在臨床上，針對NAFLD合并T2DM患者，多采用運動、飲食控制和口服降糖藥物等綜合處理[4]。利拉魯肽為一種胰高血糖素樣肽-1類似物，可控制血糖水平，有利于胰島β細胞的增殖和分化，對NAFLD合并T2DM患者有一定的治療效果。然而，臨床上多數患者不能長期堅持應用利拉魯肽[5]。達格列凈屬于鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑，以其獨特的腎排糖機制發揮其治療作用。與利拉魯肽相似，它也具有良好的降糖療效和心血管保護作用[6，7]。本研究應用達格列凈聯合利拉魯肽治療NAFLD合并T2MD患者，觀察了短期臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017年9月～2020年10月我院收治的NAFLD合并T2MD患者60例，男34例，女26例；年齡為31～64歲，平均年齡為(45.4±5.5)歲；體質指數(body mass index，BMI)為25.2～38.4 kg/m2，平均為(28.8±2.4)kg/m2。符合非酒精性脂肪性肝病診療指南》[8]和《中國2型糖尿病防治指南》的診斷標準[9]，其中非酒精性單純性脂肪肝32例，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)28例。排除標準：伴有病毒性肝炎、藥物性肝損傷和肝硬化；肝臟腫瘤；合并自身免疫性肝?。缓喜⑿摹⒛I、肺、腸胃等其他重要臟器疾病；存在糖尿病急性并發癥；存在感染、外傷等應激狀態；有酗酒史；妊娠或哺乳期婦女。

1.2 治療方法 采用隨機數字表法將患者分成兩組，常規給予兩組生活方式干預和二甲雙胍控制血糖。在此基礎上，給予對照組利拉魯肽(丹麥 Novo Nordisk A/S，國藥準字 J20110026)0.6 mg皮下注射，1次/d，連續1 w，從第2周開始，將劑量調整為1.2 mg/d，第3周為1.8 mg/d，維持；觀察組在對照組用藥的基礎上加用達格列凈(AstraZeneca Pharmaceuticals LP，國藥準字J20170040)10 mg，早餐前口服，1次/d。兩組均治療3 m。

1.3 檢測與檢查 使用美國貝克曼庫爾特公司生產的DX800全自動生化分析儀檢測空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、餐后2 h血糖 (2h-postprandial plasma glucose，2h PG)、糖化血紅蛋白 ( glycated hemoglobin，HbA1c)及甘油三酯(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白膽固醇 (low density lipoprotein cholesterol，LDL-C ) 和高密度脂蛋白膽固醇 ( high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平；使用德國羅氏公司Elecsys2010自動免疫分析儀檢測空腹胰島素(Fins)和餐后2 h胰島素(2hIns)水平，計算胰島素抵抗指數(HOMA-IR)；使用海斯凱爾醫學技術有限公司提供的 Fibrotouch診斷儀檢測肝臟脂肪受控衰減參數(controlled attenuation parameter，CAP)，以10次成功測定值的中位數為最終測定值。

2 結果

2.1 兩組血糖指標變化比較 在治療3個月末，觀察組FPG、2hPG和HbA1c水平顯著低于對照組(P<0.05，表1)。

表1 兩組血糖指標 比較

2.2 兩組胰島素和胰島素抵抗指數比較 在治療3個月后，觀察組胰島素和胰島素抵抗指數顯著低于對照組(P<0.05，表2)。

表2 兩組胰島素和胰島素抵抗指數比較

2.3 兩組血脂指標比較 在治療3個月末，觀察組血清TG水平和CAP顯著低于對照組(P<0.05)，而血清HDL-C水平顯著高于對照組(P<0.05，表3)。

表3 兩組血脂指標 比較

2.4 兩組肝功能指標比較 在治療3個月末，觀察組血清AST水平顯著低于對照組(P<0.05，表4)。

表4 兩組肝功能指標比較

3 討論

NAFLD是T2DM患者常見慢性合并癥之一，由非飲酒或無其他明確損肝因素導致的肝臟脂肪變性。當T2DM合并NAFLD時，一方面可導致患者糖脂代謝障礙加重，另一方面還增加了T2DM的治療難度，影響療效和患者預后[10]。利拉魯肽和達格列凈是近年新開發合并應用于臨床治療T2DM患者的兩種降糖藥物，與其他種類的降糖藥物相比，均具有明顯的心血管獲益證據。此外，兩者還具有減重、降壓、血脂調節功能[11]。利拉魯肽屬于胰高血糖素樣肽類似物，主要通過葡萄糖依賴方式刺激內源性胰島素的分泌，降低胰高血糖素合成水平，達到降低血糖水平的效果，同時其還可改善患者胃排空功能，有利于減輕患者體質量，提高機體對胰島素的敏感性[12，13]。達格列凈主要通過選擇性阻斷鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2，減少腎臟近曲小管對葡萄糖的重吸收，降低血糖水平。達格列凈發揮治療作用不依賴胰島素的分泌[14]。研究表明[15]，在常規治療的基礎上，聯合達格列凈治療可有效改善T2DM伴代謝綜合征患者的代謝紊亂情況。然而，雖然達格列凈為有前途的新型降糖藥物，但其上市時間較短，其單一或聯合用藥的有效性均需進一步臨床驗證。

本研究在治療觀察3月末，觀察組血糖控制情況優于對照組，提示達格列凈聯合利拉魯肽可進一步控制NAFLD和T2DM患者血糖水平。此外，治療后觀察組胰島素抵抗改善優于對照組。文獻報道，達格列凈可通過促進腸降血糖素的分泌以及葡糖激酶合成等多種途徑實現胰島β細胞功能的保護作用，減少腎臟對葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄。達格列凈還可改善機體對胰島素的敏感性，改善脂肪和肌肉組織的胰島素抵抗，促進胰島素發揮作用，進一步降低血糖的波動，使得血糖水平被控制得平穩[16]。研究表明[17]，NAFLD進展與肝細胞脂肪變性、氧化、炎癥反應等關系密切。血脂異常是NAFLD發生的獨立危險因素之一。本研究中治療后兩組患者血清TC和LDL-C水平比較無明顯差異，但觀察組患者治療后血清HDL-C水平顯著高于對照組，而TG水平顯著低于對照組，觀察組肝臟CAP水平也顯著低于對照組，提示在利拉魯肽治療的基礎上聯合使用達格列凈有利于對T2DM合并NAFLD患者的血脂控制，改善肝臟血液循環，減緩肝臟脂肪堆積，逆轉肝臟脂肪化程度。針對達格列凈升高HDL-C、降低TG的作用機制目前研究較少，其作用機制可能與鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑在降糖過程中加速脂代謝過程，增加脂肪凈利用率，加速血清脂質分解有關，其確切的作用機制還有待進一步研究[18]。

研究表明[19，20]，以達格列凈為代表的該類藥物在降低血糖的同時兼具降壓降脂以及肝臟和腎臟保護作用。本研究治療后觀察組患者血清肝功能指標改善優于對照組，與上述研究結果一致，提示在利拉魯肽治療的基礎上聯合使用達格列凈有利于減少肝細胞損傷，促進肝細胞功能恢復。有研究認為，一方面，達格列凈激活了氧化物酶體增殖物激活受體γ，增加脂聯素和鋅-A2-糖蛋白水平，從而有效改善患者肝功能指標；另一方面，達格列凈能抑制腎小管對葡萄糖的吸收，增加尿糖排泄，從而減少肝臟脂肪的生成，也有利于保護肝細胞功能。

綜上所述，應用達格列凈聯合利拉魯肽治療NAFLD合并T2MD患者可取得一定的短期療效，可能與幫助控制了血糖和血脂水平，減輕胰島素抵抗，改善肝功能作用有關。本研究顯示應用聯合治療提供了良好的疾病治療前景，值得進一步深入研究和延長觀察時間。