天然產物中抗腫瘤活性成分研究新進展

徐興陽，徐 寧，李久明，2，3，黃廷廷，于洪翠，王燕楠

（1.內蒙古民族大學 化學與材料學院，內蒙古 通遼 028043；2.內蒙古自治區高校蓖麻產業工程技術研究中心，內蒙古 通遼 028043；3.內蒙古自治區天然產物化學及功能分子合成重點實驗室，內蒙古通遼 028043）

癌癥又稱惡性腫瘤，是由于某些原癌基因和抑癌基因的突變，對DNA造成不可挽回的損傷而導致的阻止生長的異常類型?！?020-2026年中國抗腫瘤用藥行業運行格局及投資策略探討報告》顯示：惡性腫瘤是我國居民的第一大致死因素。由于在各種內在和外在因素的影響下，腫瘤的發生呈直線上升趨勢，所以有關腫瘤治療的研究也越來越多。現代治療腫瘤的方法有化療和手術切除等，但是手術切除對人體的危害較大，手術切除過程中可能會發生意外還會發生腫瘤轉移，并且手術切除對已發生轉移的癌癥治愈后效果差?；煼椒?，副反應較大且對人的身體傷害較大，還會引起一些不良反應，例如：消化道反應、胃腸反應、神經系統的損傷等［1］。天然活性物質在抗腫瘤方面作用顯著，并且具有活性強、低毒、安全性好等優勢，因此，從天然產物中尋找具有抗腫瘤活性物質成為研究的一大熱門。

1 直接的抗腫瘤作用

1.1 誘導腫瘤細胞凋亡

凋亡本意為大量減少，而凋亡是細胞死亡的主要原因，細胞凋亡是一種程序性細胞死亡，在細胞凋亡中受多種抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白的影響，最終導致細胞死亡，細胞凋亡在腫瘤細胞的生長和增殖過程中起到重要作用［2］。在細胞凋亡的作用下，人體能夠自動清除受到損害的細胞，并且調控發育中的細胞，因此，細胞凋亡是阻止腫瘤發生的重要原因，誘導癌細胞凋亡可有效地治療腫瘤［3］。

冬蟲夏草中主要的活性成分是蟲草素，蟲草素具有抗菌、抗腫瘤等功效［4］。劉雯思等［5］采用CCK-8法檢測蟲草素對ACHN細胞的增殖抑制作用，結果發現，蟲草素對人腎癌細胞ACHN有明顯的增殖抑制作用，誘導其凋亡，其機制是抑制AKT磷酸化，從而抑制AKT通路的活性。田學文等［6］報道稱，蟲草蛋白通過結合DR3受體并激活樹殼化蛋白酶-8/3促進細胞凋亡。

1.2 拓撲異構酶抑制劑

鬼臼毒素又叫鬼臼素，是從鬼臼屬植物中分離得到的一種芳基萘類木脂素內酯，鬼臼毒素具有抗腫瘤活性［7］。但是鬼臼毒素及其衍生物具有一定的毒性，抑制了鬼臼毒素臨床治療的應用，研究人員對鬼臼毒素的化合物結構進行研究修飾，令其毒副作用下降、水溶性差得以改觀［8］。依托泊苷和替尼泊苷是鬼臼毒素的衍生物，被美國食品藥品監督局批準用于臨床治療癌癥且治療效果良好，能夠分別通過靶向微管蛋白和拓撲異構酶Ⅱ誘導細胞周期G2/M阻滯和DNA/RNA斷裂［9］。研究發現，鬼臼毒素衍生物應用于前列腺癌、睪丸癌等癌癥治療，主要是通過拓撲異構酶Ⅱ來發揮抗腫瘤作用［10］。

1.3 微管抑制劑

微管是真核細胞骨架的重要組成，癌細胞可以通過有絲分裂無限增殖，所以微管在有絲分裂中作用很大。由于腫瘤細胞增殖的速度快，而微管的形成能夠促使單體分離，故微管成為治療腫瘤的重要靶點，而微管抑制劑也就成為了一種抗癌藥物［11］。

1979年HORWITZ［12］闡述了紫衫醇的作用機制，通過微管阻滯細胞分裂，抑制腫瘤細胞增殖，發揮抗腫瘤作用。紫杉醇目前已經成為一線抗腫瘤藥物，對晚期癌癥治療效果顯著，聯合MEK抑制劑可以顯著提高治愈率［13］。有絲分裂后，微管重新解聚，多個重要抗癌藥物長春堿、秋水仙素等均是通過阻滯微管重新聚合發揮抗腫瘤作用［14］。

1.4 端粒酶抑制劑

端粒酶能以自身RNA為模板反轉錄成端粒重復單元加至染色體末端，組織細胞分裂，使細胞永生化，致使腫瘤的發生［15］。大多數腫瘤細胞具有端粒酶活性，通過抑制端粒酶活性，可抑制腫瘤細胞的生長與增殖。

研究發現，蘆薈大黃素中的酚羥基和蒽醌環，具有抑制端粒酶活性作用，而且還可以抑制腫瘤細胞生長和增殖［16］。何敏等［17］研究發現蘆薈大黃素能夠抑制乳腺癌MDA-MB-231細胞端粒酶hTERT基因的轉錄和蛋白表達，抑制癌細胞生長并誘導癌細胞凋亡。

1.5 影響腫瘤細胞周期

細胞周期是一個復雜的過程，細胞周期調節失控是腫瘤細胞增殖生長的根本原因。細胞周期有兩個主要條件是細胞分裂和DNA合成，大多數惡性腫瘤存在細胞周期信號調控異常的情況，CDKs的激活對于細胞從G1過渡到S期至關重要，而細胞周期蛋白的周期性表達調控著細胞周期蛋白的轉運，細胞周期失控，造成腫瘤細胞的增殖。

欖香烯是姜科植物的提取物，針對大多數抗腫瘤藥物而言，欖香烯具有毒副作用小且無骨髓抑制反應的優勢，并且欖香烯對多種腫瘤都有較好的治療效果。實驗表明，欖香烯通過激活MEK3/6-p38通路，使膠質瘤細胞周期停滯于G0/G1期，從而抑制人U87MG膠質瘤細胞增殖［18］。骨髓瘤經β-欖香烯處理后，骨髓瘤S期、G2/M期細胞不同程度下降，實驗證實，β-欖香烯可能阻滯細胞生長周期于G0/G1期，進而延緩骨髓瘤細胞增殖速度且加快激活細胞凋亡速度［19］。欖香烯對肺癌A549細胞具有較好的抵抗作用，阻滯細胞進入G2/M期，并誘導癌細胞凋亡［20］。

2 間接的抗腫瘤作用

2.1 調節機體免疫能力

免疫是人類身體的一項機能，人類依靠這種免疫能力，來維持自身的身體健康，一旦免疫功能遭到破壞，人體細胞受損就會威脅身體健康，所以人體的免疫功能在抵御腫瘤的過程中發揮著主要作用。當人體免疫力正常時，人體的免疫系統就能識別、殺傷并清除體內腫瘤細胞，相反當人體免疫力低下時，識別、殺傷和清除能力就會下降。天然物質中的活性成分能夠激活免疫細胞，進而增強人的免疫能力，發揮抗腫瘤作用。

多糖又叫做多聚糖，多糖廣泛存在于動植物中，含量豐富［21］。在臨床抗腫瘤實驗中發現，多糖的作用機制是通過激活人體的免疫系統，增強人體免疫能力，抑制腫瘤生長和轉移。多糖通過激活T、B淋巴細胞對免疫系統發揮作用，具有一定抗腫瘤作用［22］。石學魁等［23］研究紅花多糖對S180小鼠肉瘤體內抗腫瘤活性，結果顯示當藥劑量為40 mg·kg-1時，抑制腫瘤效果最好。同時也證明了紅花多糖具有抗腫瘤作用。秦艽中富含多糖，而多糖又具有廣泛的藥理活性，除了具有抗菌、抗炎、抗病毒等生物活性外，還可以調節免疫能力與抗腫瘤的生物功能［24］。

2.2 抗腫瘤血管生成及抗轉移

血管生成在腫瘤的發展過程中有著非常重要的作用，腫瘤的生長依賴于血管，血管生成與糖尿病、類風濕等多種疾病有關，通過阻斷腫瘤血管的生成，切斷腫瘤細胞的營養供給，從而抑制腫瘤的發生發展。因此，抑制血管的生成，可以使腫瘤的生長和轉移都得以控制［25］。

白藜蘆醇是一種多酚類化合物，主要存在于葡萄、花生等植物中。白藜蘆醇可抑制多種癌細胞的生長并抑制細胞增殖，使癌細胞細胞周期阻滯于S期［26］。據研究報道，白藜蘆醇對乳腺癌腫瘤的生長有抑制作用，而且可以在乳腺癌TRA中起到作用［27］。研究發現，白藜蘆醇可以通過阻斷Tyr磷酸化下調VEGF的表達從而抑制VEGF誘導的血管生成［28］。

2.3 逆轉腫瘤細胞的多藥耐藥

多藥耐藥機制是大多數癌癥對化療藥物產生耐藥的主要機制，影響腫瘤的治療其中包括肺癌、乳腺癌等的形成，主要原因是由于腫瘤細胞具備不受藥物攻擊有效的防護體系［29］。多藥耐藥的形成是由于腫瘤細胞具備不受藥物攻擊有效的防護體系，耐藥性不同程度的影響著大部分腫瘤患者。

姜黃素是一種天然酚類化合物，實驗發現，姜黃素可以抑制MRP1和mRNA表達，控制蛋白表達量，進而對細胞毒性藥物產生耐藥性。張洪軍等［30］研究發現，姜黃素可以下調MDR1、MRP1和MRP5 mRNA的蛋白表達量，增強細胞的藥物濃度進而逆轉腫瘤的多藥耐藥。

3 結語

隨著癌癥發病率與死亡率的不斷增長，傳統的治療方法還不夠完善，而癌癥本身就是易復發的，并且化療產生高毒副作用。天然活性物質具有安全、毒副作用小等優點，所以從天然物質中提取抗腫瘤活性成分也越來越備受到科研者們的關注。由于天然活性物質具有水溶性差、不良反應多等問題的發生，因此研究修飾出更好、低毒性的抗腫瘤藥物，成為當代抗腫瘤藥物研究的一大難題。