利奈唑胺、莫西沙星結合四聯抗結核藥物治療難治性結核性腦膜炎的效果觀察

朱 剛，何伏虎

（1.菏澤市牡丹區疾病預防控制中心結核病防治所；2.菏澤市傳染病醫院結核科，山東菏澤 274000）

難治性結核性腦膜炎是較為嚴重的一種結核病，指的是結核分枝桿菌直接入侵或通過血液入侵至蛛網膜下隙，進而導致脊髓、腦實質、腦神經、腦血管等發生病變，通常伴有頭痛、食欲不振、盜汗、低熱等癥狀，由于其病情較為復雜且嚴重，具有較高的病死率。臨床常采用四聯抗結核聯合其他抗菌藥物的方法進行治療，莫西沙星是臨床應用較為廣泛的一種抗菌藥物，可通過對細菌合成脫氧核糖核酸的過程產生抑制作用，發揮殺菌作用，但患者可能出現惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等不良反應[1]。作為唑烷酮類抗生素的利奈唑胺，可通過抑制革蘭氏陽性菌的生長繁殖達到抗菌的效果，同時還可通過血腦屏障充分發揮藥物的抗菌作用，達到治療效果[2]。基于此，本研究旨在探討難治性結核性腦膜炎患者應用利奈唑胺、莫西沙星結合四聯抗結核藥物治療的臨床效果及對其腦脊液相關指標的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年7月至2020年12月菏澤市傳染病醫院收治的92例難治性結核性腦膜炎患者作為研究對象，按隨機數字表法分為觀察組和對照組，各46例。對照組患者中男性23例，女性23例；年齡33～58歲，平均年齡（39.82±4.21）歲；格拉斯哥昏迷評分法（GCS）評分4～8分，平均GCS評分（6.51±0.96）分；病程4～13個月，平均病程（7.24±1.61）個月。觀察組患者中男性25例，女性21例；年齡34～56歲，平均年齡（39.78±4.15）歲；GCS評分4～8分，平均GCS評分（6.55±0.91）分；病程3～12個月，平均病程（7.12±1.54）個月。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經菏澤市傳染病醫院的醫學倫理委員會批準，患者及家屬均自愿參與并簽署知情同意書。納入標準：①符合《中國結核病病理學診斷專家共識》[3]中關于疾病的診斷標準者；②近3個月未服用過利奈唑胺進行治療者；③不存在心、肝、腎功能障礙者。排除標準：①合并系統性損傷者；②存在中樞神經系統感染或全身感染者；③對本研究使用藥物過敏者等。

1.2 治療方法 兩組患者均根據病情嚴重程度給予營養腦神經、改善腦脊液循環和降低腦水腫等基礎對癥治療，同時接受四聯抗結核藥物口服治療：鹽酸乙胺丁醇片（甘肅莫高實業發展股份有限公司制藥廠，國藥準字H62020336，規格：0.25 g/片）0.75 g/次，1次/d；吡嗪酰胺片（福安藥業集團寧波天衡制藥有限公司，國藥準字H33021921，規格：0.25 g/片）1.5 g/次，1次/d；利福平片（吉林省輝南長龍生化藥業股份有限公司，國藥準字H22023236，規 格：0.15 g/片）0.45 g/次，1次/d；異煙肼片（國藥集團武漢中聯四藥藥業有限公司，國藥準字H42020294，規格：0.1 g/片）0.6 g/次，1次/d。對照組患者聯合鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液（杭州民生藥業股份有限公司，國藥準字H20203717，規格：400 mg/劑）靜脈滴注治療，400 mg/次，1次/d。觀察組患者則聯合利奈唑胺葡萄糖注射液（江蘇吳中醫藥集團有限公司蘇州制藥廠，國藥準字H20203466規格：200 mg/劑）靜脈滴注治療，600 mg/次，1次/d。兩組患者的連續治療時間均為1個月。

1.3 觀察指標 ①臨床療效：治療后患者的腦脊液相關指標恢復正常，臨床癥狀體征全部消失為顯效；臨床癥狀體征顯著好轉，腦脊液相關指標明顯改善為有效；臨床癥狀體征及腦脊液相關指標均無明顯變化為無效。（顯效例數+有效例數）/總例數×100%=臨床總有效率。②GCS評分[4]、發熱消失時間、意識障礙恢復時間：分別于治療前后，用GCS對兩組患者的昏迷程度進行評分，總分3～15分，得分越高，提示昏迷程度越輕。對兩組患者的發熱消失時間和意識障礙恢復時間進行記錄和比較。③腦脊液神經生長因子、內皮素、神經元特異性烯醇化酶（NGF、ET、NSE）：分別于治療前后，使用腰椎穿刺的方式采集兩組患者的腦脊液約3 mL，采用酶聯免疫吸附法檢測NGF、ET、NSE水平。④丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、谷氨酰轉肽酶（GGT）：分別于治療前后，采集兩組患者5 mL靜脈血，置于離心裝置以3 000 r/min離心15 min分離血清，采用全自動生化分析儀檢測ALT、AST、GGT水平。

1.4 統計學分析 采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據分析。計量資料用（±s）表示，采用t檢驗；計數資料用[例（%）]表示，采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 治療后，觀察組患者的總有效率為95.65%，高于對照組的82.61%，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組患者GCS評分、發熱消失時間、意識障礙恢復時間比較 與治療前相比，治療后兩組患者的GCS評分均升高，且觀察組高于對照組；觀察組發熱消失時間、意識障礙恢復時間均短于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者GCS評分、發熱消失時間、意識障礙恢復時間比較（±s ）

表2 兩組患者GCS評分、發熱消失時間、意識障礙恢復時間比較（±s ）

注：與治療前比，*P＜0.05。GCS：格拉斯哥昏迷評分法。

組別 例數GCS評分（分） 發熱消失時間（d）意識障礙恢復時間（d）治療前 治療后觀察組466.55±0.9111.42±1.65*13.84±3.422.26±1.11對照組46 6.51±0.96 9.25±1.04*22.58±3.294.31±1.09 t值 0.205 7.546 12.491 8.937 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 兩組患者腦脊液NGF、ET、NSE水平比較 與治療前比較，治療后兩組患者腦脊液NGF水平均升高，且觀察組高于對照組；兩組患者腦脊液ET、NSE水平均降低，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者腦脊液NGF、ET、NSE水平比較（±s ）

表3 兩組患者腦脊液NGF、ET、NSE水平比較（±s ）

注：與治療前比，*P＜0.05。NGF：腦脊液神經生長因子；ET：內皮素；NSE：神經元特異性烯醇化酶。

組別 例數 NGF（pg/mL） ET（pg/mL） NSE（mg/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 46 0.16±0.03 0.43±0.08* 0.42±0.11 0.23±0.06* 29.33±9.49 13.97±2.74*對照組 46 0.17±0.02 0.29±0.06* 0.44±0.12 0.33±0.09* 29.35±9.56 17.68±3.07*t值 1.881 9.495 0.833 6.270 0.010 6.115 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組患者血清ALT、AST、GGT水平比較 與治療前比較，治療后兩組患者血清ALT、AST、GGT水平均升高，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；治療后組間血清ALT、AST、GGT水平相比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者血清ALT、AST、GGT水平比較（U/L，±s ）

表4 兩組患者血清ALT、AST、GGT水平比較（U/L，±s ）

注：與治療前比，*P＜0.05。ALT：丙氨酸轉氨酶；AST：天冬氨酸轉氨酶；GGT：谷氨酰轉肽酶。

組別 例數 ALT AST GGT治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 46 64.82±6.47 103.48±8.67* 79.57±0.65 125.16±13.52* 142.79±13.10 263.06±16.74*對照組 46 64.85±6.54 101.67±9.69* 79.64±0.62 124.75±13.73* 142.77±13.06 262.35±16.67*t值 0.022 0.944 0.529 0.150 0.007 0.204 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

3 討論

結核性腦膜炎是結核桿菌侵犯引起感染，且病菌不斷擴散傳播至軟腦膜下導致結核結節的形成，當結節破潰后，病菌則進入到蛛網膜下腔所導致。其易感因素主要有營養不良、糖尿病、長期激素治療、嗜酒、惡性腫瘤及獲得性免疫缺陷綜合征等。臨床常規治療以抗結核藥物為主，其中莫西沙星對厭氧菌、革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌及衣原體等多種病菌均有較好的抑制效果，其殺菌效果取決于藥物的使用濃度，血藥濃度較高時具有更好的治療效果，但患者可能出現肝酶升高、過敏性皮炎等情況[5]。

血清ALT、AST、GGT水平是反映患者肝功能情況的重要指標[6]。利奈唑胺的作用機制與親脂性分子有著密切的關系，其透過血腦屏障的效果較好，可促進藥物充分發揮作用，提高治療效果；與四聯抗結核藥物聯用治療不會出現交叉耐藥反應，且不會損傷患者的肝功能，安全性較高。本研究結果顯示，兩組患者治療后的總有效率進行比較，觀察組較高，治療后兩組患者血清ALT、AST、GGT水平差異無統計學意義，表明難治性結核性腦膜炎患者應用利奈唑胺結合四聯抗結核藥物治療可有效減輕患者的臨床癥狀，且治療期間不會對患者的肝功能造成額外損傷，與程雯雯等[7]研究結果一致。

GCS評分常用來對昏迷程度進行評估。腦脊液ET、NSE、NGF水平是反映患者神經功能受損及修復情況的常用指標[8-9]。利奈唑胺是一種對革蘭氏陽性菌抑制作用較強的抗菌藥物，主要通過抑制患者體內的結核桿菌脫氧核糖核酸的翻譯過程，進而抑制細菌合成相關蛋白，調節腦脊液相關細胞因子水平，降低神經系統受到的損傷；聯合四聯抗結核藥物治療可充分發揮協同作用，緩解患者昏迷程度，促進病情恢復。本研究結果顯示，治療后觀察組患者的GCS評分、腦脊液NGF水平均高于對照組，發熱消失時間、意識障礙恢復時間均短于對照組，腦脊液ET、NSE水平均低于對照組，表明難治性結核性腦膜炎患者應用利奈唑胺結合四聯抗結核藥物治療可有效減輕患者的昏迷程度，調節腦脊液相關細胞因子水平，促進病情快速恢復，與胡清亮等[10]研究結果一致。

綜上，難治性結核性腦膜炎患者應用利奈唑胺結合四聯抗結核藥物治療可有效減輕患者的昏迷程度，調節腦脊液相關細胞因子水平，促進病情快速恢復，提高臨床治療效果，且不對患者的肝功能造成額外損傷，值得臨床應用。