大黃素與心血管疾病的研究

湯海霞，班 濤

（1.達(dá)州中醫(yī)藥職業(yè)學(xué)院，四川 達(dá)州 635000；2.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥理教研室，黑龍江 哈爾濱 150086）

隨著社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展以及人民生活水平的提高，我國心血管疾病的發(fā)病率和死亡率不斷升高，已成為重要的公共衛(wèi)生問題[1]。心血管疾病的發(fā)生與多種因素有關(guān)，雖然臨床上已有多種治療藥物，但西藥的價(jià)格高，且可能有一定的毒副作用；而中草藥應(yīng)用廣泛，毒副作用較少，可作為治療心血管疾病的理想藥物之一。大黃素是中成藥大黃的重要活性成分，屬天然蒽醌類衍生物，具有抗炎、抗腫瘤、抗心肌缺血、降血壓、保護(hù)胃腸道等多種藥理活性。研究表明[2]，大黃素在多種心血管疾病中都可起到一定的治療作用，如可減輕心肌細(xì)胞的損傷、抑制心肌缺氧、抑制血管炎癥達(dá)到抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用、通過血管內(nèi)皮和血管平滑肌舒張血管等作用。同時(shí)，大黃素還具有保護(hù)糖尿病性心肌病及病毒性心肌炎的作用。本文就大黃素在心血管疾病的作用作一綜述，以期為臨床治療提供一定的理論依據(jù)。

1 大黃素在心肌梗死中的作用

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是指冠狀動(dòng)脈堵塞，使心肌持久性缺血、缺氧從而導(dǎo)致心肌壞死，是目前臨床常見的心血管疾病。AMI的過程多存在炎癥以及細(xì)胞凋亡的現(xiàn)象，其與TNF、IL-1、IL-6、NF-κB 等心肌組織促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)相關(guān)[3]。Cui Y 等[4]研究表明，大黃素可顯著抑制局部心肌梗死區(qū)域TNF-α 的表達(dá)及NF-κB 激活，對心肌缺血小鼠模型起保護(hù)作用。此外，AMI 的過程伴有心肌缺氧、心肌細(xì)胞損傷甚至凋亡。Zhang X等[5]探討了大黃素保護(hù)H9c2 細(xì)胞免受缺氧誘導(dǎo)的損傷機(jī)制，發(fā)現(xiàn)大黃素可通過上調(diào)由混合性譜系激酶（mixed lineage kinase 3，MLK3）調(diào)節(jié)的miR-138，進(jìn)而激活sirtuin1/蛋白激酶B（Sirt1/AKT）和Wnt/βcatenin 信號通路，減輕H9c2 細(xì)胞因缺氧造成的損傷，促進(jìn)細(xì)胞活力，減少細(xì)胞凋亡。總之，大黃素抑制心肌缺氧、降低心肌組織炎性因子的表達(dá)可能是其保護(hù)AMI 的重要機(jī)制。

2 大黃素在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用

動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）被認(rèn)為是一種主要存在于動(dòng)脈且復(fù)雜的慢性疾病，其特點(diǎn)在于動(dòng)脈內(nèi)膜的厚度和硬化斑塊的形成[6]，歸因于動(dòng)脈壁的炎性反應(yīng)。C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）是一種重要的炎性細(xì)胞因子，涉及多種心血管疾病[7]，包括AS 的形成和發(fā)展。Pang X 等[8]研究了CRP 與大黃素的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)對于同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）誘導(dǎo)的AS，10 μmol/L 大黃素能明顯抑制血管壁中CRP 的蛋白和mRNA 表達(dá)，還能降低高同型半胱氨酸血癥大鼠的循環(huán)CRP 水平；同時(shí)，其研究表明，大黃素減少了Hcy 刺激的血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）內(nèi)活性氧的產(chǎn)生，上調(diào)VSMCs 中過氧化物酶體增殖劑激活受體（peroxisome proliferator-activated receptor gamma，PPARγ）的表達(dá)，從而抑制血管炎癥，達(dá)到抗AS 的作用。此外，AS 形成中基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）尤其是MMP-2 和MMP-9 的表達(dá)顯著增多。Lin W 等[9]研究發(fā)現(xiàn)，大黃素濃度在50 μmol/L 時(shí)能抑制人肝癌細(xì)胞中MMP-2和MMP-9 的表達(dá)水平，這可能是大黃素抗AS 的另一機(jī)制。AS 的形成還與巨噬細(xì)胞的活躍有關(guān)，巨噬細(xì)胞作為一種炎性細(xì)胞，極大地導(dǎo)致了AS 中硬化斑塊的不穩(wěn)定，加重AS 的形成。有研究表明[10]，低強(qiáng)度聲動(dòng)力療法（low-intensity sonodynamic therapy，SDT）可以減少巨噬細(xì)胞的浸潤，對AS 具有保護(hù)作用。SDT 更多的是依賴于超聲敏化劑，而超聲敏化劑大多數(shù)來源于光敏劑，大黃素是被熟知的天然蒽醌物，也是一種光敏劑。Qian J 等[11]研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，大黃素-SDT 能顯著降低巨噬細(xì)胞的活力，直至細(xì)胞凋亡或壞死，說明大黃素-SDT 可有效地殺死巨噬細(xì)胞，這可能是AS 一種有前景的治療方法。

3 大黃素在糖尿病性心肌病中的作用

糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）是一種以胰島素功能障礙或胰島素缺失導(dǎo)致高血糖的代謝性疾病。如今，DM 患者死亡的主要原因是心血管疾病，這種DM 與心血管并發(fā)的癥狀稱為糖尿病性心肌?。╠iabetic cardiomyopathy，DCM）。有研究發(fā)現(xiàn)[12]，大黃素能降低DM 大鼠的血糖，改善胰島素抵抗和血脂異常，降低體重和脂肪量。Wu Z 等[13]研究了DCM 與大黃素的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)DCM 模型組大鼠應(yīng)用50 mg/kg和100 mg/kg 的大黃素之后，大鼠的體重、心臟重量、血糖、總膽固醇和甘油三酯水平均正常，同時(shí)大黃素治療組的大鼠心率顯著增加，且左心室舒張末期直徑、左心室收縮末期直徑以及左心室后壁厚度降低；同時(shí)，其研究發(fā)現(xiàn)，大黃素可誘導(dǎo)DCM 大鼠心肌中Akt 和GSK-3β 磷酸化的顯著增加，這表明大黃素治療DCM 的機(jī)制可能與Akt/GSK-3β 信號通路有關(guān)。

4 大黃素在病毒性心肌炎中的作用

病毒性心肌炎（viral myocarditis，VMC）是由心肌病毒感染引起的過度炎癥，主要病原體是柯薩奇B 組病毒（coxsackievirus group B，CVB），可引發(fā)心力衰竭，是常見的心血管疾病之一。大黃素是天然中草藥，具有明顯的抗炎以及免疫調(diào)節(jié)等功效，可能對VMC 的治療也有一定作用。Liu Z 等[14]研究表明，大黃素可以時(shí)間和濃度依賴地方式抑制CVB5 的進(jìn)入和復(fù)制，還可以抑制CVB5 感染誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡；且其體內(nèi)研究表明，口服大黃素可顯著減輕心肌病毒的程度和CVB5 感染引起的病理損傷，這增加了大黃素作為抗CVB 感染和相關(guān)心肌炎的潛在治療劑的吸引力。Zhang HM 等[15]研究發(fā)現(xiàn)，大黃素可以通過阻斷病毒蛋白質(zhì)的合成，抑制體外和病毒性心肌炎小鼠模型中CVB3 的復(fù)制，從而抑制炎癥，達(dá)到對VMC 小鼠的保護(hù)作用。

5 大黃素在血管疾病中的作用

血管功能性障礙是心血管疾病死亡的一個(gè)非常重要的危險(xiǎn)因素，如血管老化最終可導(dǎo)致高血壓，血管鈣化成為導(dǎo)致慢性腎病患者心血管死亡的關(guān)鍵因素[16]，血管內(nèi)皮胰島素抵抗、血管平滑肌細(xì)胞增殖與心力衰竭及動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)[17]?？傊?，血管病變是現(xiàn)代人心血管疾病死亡的重要原因之一。

5.1 血管內(nèi)皮 血管內(nèi)皮的完整性對于維持血管健康非常重要，且內(nèi)皮功能障礙與多種心血管疾病密切相關(guān)，其特征在于內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮（nitric oxide，NO）的失調(diào)以及氧化還原狀態(tài)的改變。有研究表明[17]，大黃素能通過內(nèi)皮依賴性方式發(fā)揮舒張血管的作用，主要是通過內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）的活性，促使NO 從內(nèi)皮細(xì)胞釋放。Shou X 等[18]通過大黃素對缺氧誘導(dǎo)的人主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞（human aortic endothelial cells，HAECs）損傷的影響研究，發(fā)現(xiàn)HAECs 在缺氧-復(fù)氧損傷后，細(xì)胞中PPAR-γ 的活性降低，PPAR-γ 的下游分子靶標(biāo)eNOS 的活性也相應(yīng)降低，而運(yùn)用大黃素后發(fā)現(xiàn)，15 mmol/L 大黃素能明顯恢復(fù)PPAR-γ 和eNOS 的活性，使得NO 的合成和分泌增多，并抑制了內(nèi)皮細(xì)胞炎性介質(zhì)的表達(dá)，對HAECs 起保護(hù)作用，提示大黃素對血管的舒張作用可能與其增加NO 的合成有關(guān)。大黃素能抑制炎癥，對內(nèi)皮細(xì)胞具有保護(hù)作用。Wang J 等[19]研究發(fā)現(xiàn)，大黃素可有效增加暴露于輻射中的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（human umbilical vein endothelial cells，HUVECs）活力，減少細(xì)胞凋亡，表明大黃素可有效防止輻射引起的細(xì)胞DNA 損傷以及細(xì)胞死亡。Gao Y 等[20]研究發(fā)現(xiàn)，大黃素可通過抗凋亡的作用保護(hù)HUVECs 免受高糖引起的損傷。

5.2 血管平滑肌 VSMCs 是維持血管收縮舒張性能的重要成分，VSMCs 的病變是多種心血管疾病發(fā)生和發(fā)展的病理學(xué)基礎(chǔ)，如高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、血管成形術(shù)后再狹窄等[21]。

高血壓是心血管疾病中重要的危險(xiǎn)因素，而VSMCs 以及VSMCs 的收縮舒張機(jī)制已經(jīng)成為發(fā)現(xiàn)新型抗高血壓藥物的重要研究項(xiàng)目。VSMC 的收縮機(jī)制與肌球蛋白輕鏈激酶（myosin light chain kinase，MLCK）以及Rho 激酶有關(guān)[22]。Lim KM 等[22]研究表明，大黃素以濃度和時(shí)間依賴性的方式抑制去氧腎上腺素誘導(dǎo)的去內(nèi)皮主動(dòng)脈血管收縮，且其在原代VSMCs 上驗(yàn)證了大黃素的舒張血管機(jī)制，發(fā)現(xiàn)大黃素通過阻斷蛋白激酶Cδ（protein kinase C delta,PKCδ），抑制MLCK 的活性，減弱收縮并抑制鈣致敏，導(dǎo)致VSMCs 松弛，舒張血管。

VSMCs 的增殖是血管病變的一個(gè)關(guān)鍵因素，且與多種心血管疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[23]。Xu K 等[24]研究了大黃素與人主動(dòng)脈VSMCs 的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)5 μmol/L 大黃素能明顯抑制體外VSMCs 的增殖，可作為預(yù)防血管再狹窄的理想藥物。此外，大黃素因其抑制VSMCs 增殖的作用，可作為藥物洗脫支架（drug eluting stents，DES）的涂層藥物[25]。DES 指將藥物涂層于金屬支架表面，當(dāng)血管內(nèi)部發(fā)生病變時(shí)，將涂有藥物的支架放入血管內(nèi)，涂層藥物就會通過洗脫方式有控制的釋放到心血管壁組織進(jìn)而發(fā)揮作用[26]。鄔瑾[27]通過篩選心血管疾病患者的藥物涂層載入藥物，發(fā)現(xiàn)大黃素洗脫支架擴(kuò)張后并未出現(xiàn)表面撕裂、掛膜的現(xiàn)象，且大部分涂層材料于3 個(gè)月后在動(dòng)物體內(nèi)降解，表明大黃素可作為理想的藥物涂層載入藥物。綜上所述，大黃素能抑制VSMCs 的增殖，甚至使細(xì)胞凋亡和自噬，證明其可能具有治療心血管疾病的有效藥物的潛力，并且大黃素還有抗炎、抗菌等其他生物活性，具有廣闊的應(yīng)用前景。

6 總結(jié)

大黃素屬天然蒽醌化合物，具有抗炎、抗腫瘤、抑制心肌缺氧、抑制VSMCs 增殖、減少巨噬細(xì)胞浸潤、降低血壓、改善糖尿病性心肌病的心室功能以及抑制心肌病毒復(fù)制等作用，可能是治療多種心血管疾病的有效藥物。但大黃素對于心血管疾病的研究尚未透徹，仍有待進(jìn)一步研究。