慢性腎臟病相關神經精神疾病的研究

鐘 旭

（天津市人民醫院腎內科，天津 300000）

慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）是由慢性腎小球腎炎、糖尿病腎病、高血壓、慢性腎盂腎炎等疾病引起的慢性腎臟結構及功能障礙綜合征，隨著病情惡化可逐漸進展至終末期腎衰竭（end stage renal disease，ESRD），嚴重影響著患者的生命健康[1]。近年來，慢性腎臟病的發病率呈逐年上升趨勢，其臨床研究也獲得廣泛關注。報道指出[2，3]，腎臟與腦之間存在明顯的交互作用，慢性腎臟病的發生發展可引起相關神經系統疾病的發生，其中以認知障礙、抑郁、尿毒癥性腦病及周圍神經病等最為常見，其與患者不良結局獨立相關，是導致慢性腎臟病患者病情加重及死亡風險升高的重要因素。在此，本文針對慢性腎臟病相關神經精神疾病的常見類型，對其研究進展作一綜述，以介紹慢性腎臟病患者神經精神疾病的發生機制，為其臨床研究提供相應參考。

1 慢性腎臟病相關神經精神疾病的常見類型

1.1 認知障礙 認知障礙（cognitive impairment，CI）是慢性腎臟病的常見合并癥之一。有數據表明[4]，慢性腎臟病患者的認知障礙發病率是普通人的3 倍，隨著透析治療的開展，其認知障礙風險顯著提升，且認知損傷程度明顯加重。認知障礙可涵蓋多個方面，包括記憶障礙、定向障礙、語言障礙、視空間能力受損、執行能力下降等，對于慢性腎臟病患者而言，在其認知功能受損過程中，執行功能受到的影響最大，對患者生活質量、自我健康管理、治療依從性等均具有較大影響，可導致住院時間延長及死亡風險的升高[5]。基于此，相關研究已將認知障礙視為慢性腎臟病患者死亡率的獨立預測因子之一[6]。另一方面，從社會角度而言，認知障礙的出現不僅增加了患者家庭的經濟及精神負擔，而且為當前公共衛生系統帶來了較大挑戰[7]。

1.2 抑郁癥 現階段，抑郁等精神問題與多種慢性病之間的相關性已獲得越來越多的關注，慢性腎臟病作為透析治療的主要群體，抑郁癥已成為該病患者的常見精神疾病[8]。據統計[9]，約20%～30%的慢性腎臟病患者正經受著抑郁癥的折磨，其癥狀若無法及時緩解，可導致終末期腎病的加速進展，不僅增加了反復住院的可能性，而且大大提升了患者的死亡風險。以往報道中，抑郁與透析患者死亡、住院風險間的關聯已有詳細記錄，據Shafi ST 等[10]研究指出，慢性腎臟病患者的抑郁癥狀可導致其腎功能損害加劇，增加住院風險，同時提升死亡概率。由此可見，抑郁發病率與其死亡率風險的增加存在顯著相關，需積極應對。

1.3 尿毒癥性腦病 尿毒癥性腦病（uremic encephalopathy，UE）又稱為腎性腦病，是發生于代謝性尿毒癥患者中的中樞神經系統綜合征，通常表現為急性或亞急性可逆性神經、精神癥狀，早期多伴有疲勞、注意力不集中、頭暈、頭痛、乏力、睡眠障礙等癥狀，隨著病情進展，可引起寡言、淡漠、意識障礙、運動遲緩等現象[11]。此外，重癥患者還可出現譫妄、木僵、昏迷、撲翼樣震顫等狀態，甚至引發癲癇，對患者生活質量及身心健康造成了嚴重影響[12]。研究指出[13]，尿毒癥性腦病引起的神經精神癥狀具有一定的可逆性，其影像學表現可涉及基底核區、皮質或白質等，多表現為腦溝、池、裂增寬及腦室擴大等，需及早診斷，并采取積極的治療措施，以改善癥狀，降低病死率。

1.4 尿毒癥周圍神經病 尿毒癥周圍神經病(Uremic peripheral neuropathy，UPN）是發生于慢性腎臟病患者的感覺運動性周圍神經病，好發于慢性腎衰竭期，以肢體遠端對稱性感覺障礙為主要特征，多伴有肢體遠端燒灼感、蟻爬感、刺痛感及瘙癢感等表現，以下肢癥狀最為明顯[14]。研究顯示[15]，慢性腎衰竭后6個月即可并發尿毒癥周圍神經病，其發病風險及病情進展可隨病程延長而增加。此外，尿毒癥周圍神經病起病較為隱匿，其進展通常以月為單位進行計算，而患者運動機能的缺失通常是疾病進展的預示信號[16]。近年來，隨著更多診斷方式的運用，超過60%的慢性腎衰竭患者被診斷出患有尿毒癥周圍神經病，早期多以肢體遠端（尤其是雙足部）疼痛、麻木等表現為主，可出現一定程度的不寧腿綜合征（restless legs syndrome,RLS），隨著神經病變程度的不斷加重，肢體乏力、麻痹以及運動功能喪失等癥狀也逐漸顯現[17]。目前，研究指出[18]，針對尿毒癥周圍神經病的出現，可給予足夠營養及大劑量維生素進行改善；同時，需及時開展腎臟替代治療，以控制其病情的進展。

2 慢性腎臟病相關神經精神疾病的發生機制

2.1 神經炎性機制 炎性反應是慢性腎臟病的常見特征。研究指出[19]，腎臟在多種損傷性因素的作用下，可產生單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素-2（IL-2）等致炎因子，與促血管生成素-2（angiopoietin-2，Ang-2）、轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β)、血小板衍生生長因子（platelet derived growth factor，PDGF）等致纖維化因子。以上物質在體內可形成復雜的網絡系統，通過交互對話等機制相互影響，以此激活腎臟固有細胞，影響細胞外機制的產生與降解，最終可造成胞外基質成分的過度堆積，同時引起腎臟固有結構的消失，導致腎功能下降[20]。因此，臨床多將炎性反應作為腎間質纖維化的重要啟動因素。此外，慢性腎臟病可導致外周血炎性因子釋放的增加，其細胞因子及趨化因子的大量釋放可破壞機體血-腦屏障（blood-brain barrier，BBB），使其通透性增加，導致多種代謝毒素進入腦區，引發中樞神經系統炎癥，神經元與星形膠質細胞損傷[21]。其中星形膠質細胞可參與多種功能，包括維持血腦屏障、神經元傳遞、調節代謝、中樞神經系統發育及信息傳遞等，炎癥反應的發生可導致樹突改變、突觸丟失、神經元凋亡、下丘腦功能改變及記憶功能障礙等狀態，由此引發尿毒癥性腦病、認知障礙等并發癥的出現[22]，這在Yanai A 等[23]、Mazumder MK等[24]研究中均具有說明。研究顯示[25]，隨著炎性指標的不斷升高，體內葡萄糖-胰島素穩態可受到影響，由此形成慢性炎癥狀態，此類炎性狀態可導致抑郁癥狀的發生。同時，抑郁癥狀可進一步加重其炎癥反應，二者相輔相成，對疾病進展就有較大影響。

2.2 毒物儲留機制 腎功能減退可導致多種代謝毒素的蓄積，包括硫酸吲哚酚（indoxyl sulfate,IS）、尿酸、甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）、同型半胱氨酸（homocysteine,Hcy）等，此類毒物被認為與腦耗氧的抑制作用及呼吸酶活性產物等機制有關，隨著胍類化合物等蓄積量的不斷增多，其高血壓及缺血性腦損傷的易感性將大大增加，由此可引起神經毒性及血管內皮功能障礙，導致缺血性腦改變，造成尿毒癥性腦病的形成[26]。同時，在尿毒癥病例中，胍濃度越高，其抽搐及癲癇等發作風險越高，其中肌酐、肌醇、甲基胍及琥珀酸等胍類物質可激活N-甲基-D-天門冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor antibody，NMDAR antibody）的興奮性，進而激活γ-氨基丁酸A（γ-aminobutyric acid A，GABAA）受體，最終抑制中樞神經系統，干擾神經傳導功能，引起外周神經病變，導致尿毒癥周圍神經病的發生[27]。Akman C 等[28]研究表明，代謝毒物儲留是引發尿毒癥性腦病的重要危險因素；且Camargo CRS 等[29]研究顯示，毒物蓄積與尿毒癥周圍神經病的發生存在密切相關。以上研究均有效證實了毒物儲留機制在尿毒癥性腦病、尿毒癥周圍神經病形成中的關鍵作用。

2.3 代謝紊亂機制 腎功能受損患者大腦多表現出代謝活性降低及耗氧量下降等特征，易引發水、電解質、酸堿代謝及營養物質代謝紊亂等情況，導致高血鉀、稀釋性低血鈉、低鎂、低鈣、高磷、代謝性酸中毒及血糖異常等狀態[30]。其中，低鈉血癥可引起腦細胞水腫、腦病及癲癇的發作，而高鉀血癥引起的細胞內鈣蓄積及鉀-鈣泵逆轉機制，則可造成軸突損傷及軸突去極化的出現。另外，高鉀與酸中毒可相互影響，進一步加重神經系統損傷，影響腦神經元代謝，同時損害正常的腦功能，導致尿毒癥性腦病。

2.4 其他 同型半胱氨酸作為N-甲基-D-天門冬氨酸受體激動劑，可增強中樞神經系統興奮性，導致不寧腿綜合征的發生，進而引發睡眠障礙，長期睡眠障礙易造成抑郁情緒的產生。同時，睡眠質量差可引起注意力下降、興趣喪失、疲勞感加重、反應遲鈍等表現，加重患者的抑郁程度。而腎內腎素-血管緊張素系統（renin-agiotensis system，RAS）的異常活化也是導致慢性腎臟病患者抑郁的重要因素。

3 總結

認知障礙、抑郁、尿毒癥性腦病、尿毒癥周圍神經病等均是慢性腎臟病相關神經精神疾病的常見類型，不僅影響著患者的病情進展及治療情況，且對其生活質量及死亡風險也存在較大干擾。隨著相關研究的不斷深入，多項報道均證實，以上病癥的發生原因可涉及神經炎性、毒物儲留及代謝紊亂等方面，其發病因素復雜、癥狀表現豐富。臨床可通過相關指標的檢測與評估，明確慢性腎臟病相關神經精神疾病的發生風險，以實現此類病癥的早期識別與干預，進而控制其整體病情進展。