急性缺血性腦卒中的藥物治療

王躍慧

（天津醫科大學總醫院濱海醫院神經內科，天津 300480）

急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke）發病機制較為復雜，主要是由于腦組織血液供應障礙，缺血、缺氧造成局限性腦組織損傷、壞死[1]。藥物治療急性缺血性腦卒中，主要是通過改善供血，采取擴張血管、溶栓、調節血液循環、側支循環建立、血管重構，恢復腦缺血區血液供應。隨著研究的深入，尤其是臨床對缺血性腦卒中病因、發病機制以及病理生理變化研究的日趨精進，治療藥物種類不斷趨于多樣化。目前，急性缺血性腦卒中藥物治療仍然無統一標準[2]，不同藥物治療療效存在差異，具有各自的優缺點。本文就急性缺血性腦卒中西藥、中藥治療進展作一綜述，以期為急性缺血性腦卒中患者的臨床治療提供更加科學與豐富的指導。

1 西藥治療

1.1 溶栓藥物 溶栓治療是急性缺血性腦卒中常用的一種有效手段。目前，臨床上采用的溶栓藥物分為三代，第一代主要是尿激酶、鏈激酶等屬于纖維蛋白溶解劑，可溶解血栓，但是存在變態反應、抗藥性的風險，臨床治療效果不理想。第二代主要是重組組織型纖溶酶原激活物、組織型纖溶酶原激活物。第三代替奈普酶、阿替普酶、瑞替普酶等是對第一代和第二代溶栓藥物的改造，具有溶栓率高、半衰期長的特點，但是在有效時間窗和劑量方面仍然不成熟。Tang SC 等[3]的研究分別采用尿激酶和重組組織型纖溶蛋白酶原激活劑治療，結果顯示重組組織型纖溶蛋白酶原激活劑治療后患者神經功能缺損評分低于對照組，但出血發生率大于對照組。由此表明，靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中具顯著的應用效果，但是存在出血的風險，導致其臨床應用具有一定的局限性。王廣杰[4]的研究觀察了阿替普酶和替奈普酶治療急性缺血性腦卒中效果，結果顯示阿替普酶降低腦出血的概率與替奈普酶基本一致，但替奈普酶引起的凝血、纖溶系統的破壞少于阿替普酶。故與阿替普酶比較，替奈普酶具有更好的臨床應用優勢。但是當前關于替奈普酶治療急性缺血性腦卒中的研究處于Ⅲ期臨床試驗，具體的有效性、安全性需要臨床進一步的研究。

他汀類藥物具有一定的神經保護作用，但治療急性缺血性腦卒中臨床療效仍然存在爭議，尤其是靜脈溶栓聯合他汀類藥物是否可改善預后，或者是否會增加出血風險等方面爭議較大。Wang P 等[5]的研究指出靜脈溶栓聯合辛伐他汀治療急性缺血性腦卒中，可有效降低神經功能缺損評分，促進神經功能的恢復，但是溶栓治療后出血發生率高于單純靜脈溶栓治療患者。由此可見，應用他汀類藥物可能增加癥狀性顱內出血風險，但他汀類藥物治療整體獲益大于風險，可減輕神經功能缺損，一定程度改善預后。因此，在選擇溶栓藥物治療時，必須充分評估適應證和禁忌證，對存在的風險進行評估，以確保治療的安全性。

1.2 抗栓藥物

1.2.1 抗血小板藥物 隨著臨床不斷地研究，抗血小板藥物的不斷涌現，抗血小板在治療和預防缺血性腦卒中發揮著顯著的效果。研究顯示[6]，血管內皮損傷后，血小板會發生聚集，造成血液微循環障礙，增加缺血、梗死的風險。抗血小板藥物可抵抗血小板聚集，減少血栓和血凝塊形成，促進局部血液循環。王艷芳等[7]的研究分別給予安慰劑和阿司匹林治療急性缺血性腦卒中，結果顯示阿司匹林組患者病死率、神經功能缺損評分均低于安慰劑組。因此，采用阿司匹林治療急性缺血性腦卒中具有一定的療效，可降低病死率，改善患者預后，促進神經功能恢復。但是對于部分不耐受的患者，臨床需要選擇其他抗血小板藥物。氯吡格雷、替格瑞洛、普拉格雷屬于新型抗血小板藥物，普拉格雷不經過肝臟代謝，起效快速，與血小板表面受體可逆性結合從而發揮更強的抗血小板聚集作用。吳慧君等[8]的研究比較了阿司匹林和氯吡格雷治療急性缺血性腦卒中的作用，結果顯示氯吡格雷治療不良事件發生率相對降低，但兩者總出血發生風險無統計學差異。而普拉格雷在我國還處于臨床試驗階段，尚未上市。由此可見，抗血小板藥物治療急性缺血性腦卒中具有一定療效，但是均存在一定的出血風險，如何科學合理選擇，還需要臨床進一步研究證實。

1.2.2 抗凝藥物 肝素主要作用機制是抑制凝血因子，并通過與抗凝血酶作用間接抑制凝血酶，還可與血管壁相互作用，抵抗血小板黏附，從而實現抗凝的作用。Wang W 等[9]的研究分別采用阿司匹林和肝素注射液治療急性缺血性腦卒中，結果顯示肝素治療患者病死率、血小板聚集率低于阿司匹林，但出血發生率高于阿司匹林。因此，肝素治療急性缺血性腦卒中具有一定療效，可提高患者生存率，但是有引起出血的風險，在應用過程中應予以重視。急性缺血性腦卒中給予抗凝藥物治療可改善患者血液高凝狀態，預防血栓的形成。但是在某些患者治療中存在顱內出血現象，會降低患者獲益[10]。因此，如何選擇抗血凝藥物治療急性缺血性腦卒中仍然存在爭議，需要臨床不斷地研究證實。

1.3 腦血管擴張藥物 臨床腦血管擴張藥物的種類較多，主要包括受體拮抗劑、非特異性平滑肌松弛藥、鈣通道阻滯藥等[10]。目前，已有研究證實[11]，對于缺血性腦卒中后早期進行擴容，雖然其稀釋血液的作用有利于降低肺栓塞及下肢深靜脈血栓形成，但其對于近期或遠期的死亡率及神經功能結局均無明顯影響。在一般情況下，血管擴張藥物在擴張病灶缺血部位血管的同時，也會擴張病灶外非缺血部分腦血管，從而增加腦水腫風險[12]。對此，臨床腦血管擴張藥物不建議應用于急性期缺血性腦卒中治療。但是也有學者[13]認為，卒中輕微、發病緩慢患者可使用腦血管擴張藥物，以改善病灶血液循環。因此，腦血管擴張藥物治療急性缺血性腦卒中需要臨床進一步研究證實其有效性、安全性。

1.4 神經保護劑藥物 神經保護劑藥物主要作用于腦血管，對神經元發揮直接、間接地保護作用，是神經細胞保護方案的重要藥物，可通過降低細胞內鈣超載、抑制炎癥反應、清除氧自由基等機制發揮作用，從而實現多途徑保護神經細胞功能，減輕神經功能缺損，預防和降低急性缺血性腦卒中后遺癥。羅孜賢[14]采用促紅細胞生成素治療急性缺血性腦卒中，結果顯示治療后患者神經功能缺損評分明顯降低，且還可抑制丙二醛，改善血管內皮功能和腦組織缺血狀態，從而有效保護腦組織。但是目前臨床相關研究較少，具體的應用效果還需要進一步深入研究。

硫酸鎂用于院前急救是安全的，并且允許在腦卒中癥狀發作后2 h 內開始使用，但其并沒有改善患者后遺癥的效果[15]。因為鎂離子在體內參與多種酶聯反應，是三磷酸腺苷代謝的關鍵，可一定程度保護神經。鎂離子會降低鈣離子的表達，從而改善氧化還原反應，進一步減輕丙二醛水平，減輕腦組織損傷。目前，國內在硫酸鎂對腦缺血的神經保護方面的研究甚少，國外研究顯示是一個很有前景的藥物。

丁苯酞屬于新型藥物，可抑制腦組織損傷，促進炎癥因子吸收，快速恢復缺血區域血供，進一步減少神經功能損傷[16]。周曾等[17]在常規治療基礎上增加丁苯酞治療急性缺血性腦卒中，結果顯示觀察組總有效率為95.65%，高于對照組的82.61%，且TNF-α、IL-6、IL-8、CRP 水平均低于對照組。由此提示丁苯肽可降低炎癥因子水平，促進炎癥吸收，抑制炎癥反應，進一步減輕神經功能損傷，為患者的良好康復奠定基礎。此外，觀察組臨床不良反應發生率為6.52%，與對照組的8.69%比較，差異無統計學意義（P＞0.05），表明丁苯肽不會增加不良反應，應用安全可靠。同時Johnston SC 等[18]的研究采用依達拉奉治療急性缺血性腦卒中，結果顯示觀察組總有效率高于對照組，NIHSS 評分低于對照組，血清超敏C 反應蛋白、同型半胱氨酸水平均低于對照組。由此表明，依達拉奉可促進神經功能恢復，改善血液流變學指標，減輕炎癥反應，且不良反應少，具有良好的應用有效性和安全性。雖然，這些神經保護劑藥物在臨床應用取得了一定的療效，但是臨床仍無統一應用標準，神經保護藥的臨床應用還需要進一步研究。

2 中藥治療

隨著中醫學的不斷發展，中醫藥在臨床疾病治療中得到廣泛應用。中醫治療以辨證論治為基礎，從發病機制出發，可實現標本兼治的目的。在中醫學中缺血性腦卒中屬于“中風”的范疇，痰瘀互阻是主要發病機制[19]。王雷宇等[20]的研究納入98 例急性缺血性腦卒中患者，分別給予常規西醫常規治療和西藥聯合化痰通腑湯治療，結果顯示治療組治療總有效率高于對照組，神經功能缺損評分低于對照組，且不良反應發生率低。由此可見，中醫治療急性缺血性腦卒中可提高臨床治療療效，促進神經功能恢復，且不會增加臨床不良反應，具有顯著的應用有效性和安全性。同時萬海同等[21]的研究也證實，采用疏血通脈膠囊治療急性缺血性腦卒總有效率為89.45%，高于對照組的76.84%，日常生活能力評分高于對照組。該結論也進一步證實采用中醫藥治療急性缺血性腦卒中具有確切的治療效果，可提高患者日常生活能力，進而改善患者生活質量。疏血通脈膠囊主要成分是三七、薤白、地龍、瓜蔞皮、冰片，具有化痰熄風、祛瘀，疏血通脈的功效，與腦卒中痰瘀互阻致病理論相適應。同時可以促進血液循環，抑制血小板聚集。加之冰片具有開竅醒神、清熱止痛之功效，并且可引藥上腦絡。故，疏血通脈膠囊有疏血通脈，痰瘀同治、祛痰通脈、化痰熄風的功效。疏血通脈膠囊采用痰瘀辨證論治，臨床療效顯著。此外，本方選用的藥物都是具有良好的改善腦循環作用，并且每味藥物均無毒，臨床用藥安全無不良反應。范崇桂等[22]的研究發現，常規治療基礎上聯合丹參多酚酸鹽治療急性缺血性腦卒中的神經功能損傷評分均低于對照組，日常生活能力評分高于對照組，總有效率高于對照組，表明丹參多酚酸鹽治療急性缺血性腦卒中可改善患者神經功能及日常生活能力。總之，中醫治療急性缺血性腦卒中效果確切，且不良反應少，具有良好的可行性和安全性。

3 總結與展望

急性缺血性腦卒中早期藥物治療具有重要的臨床價值。雖然無特效治療藥物，但是溶栓、抗栓、腦血管擴張、神經保護等西藥治療可有效改善神經功能缺損，減輕患者臨床癥狀，實現較理想的治療效果。而中醫從發病機制入手，通過辨證論治，實現標本兼治的目的，也具有一定效果。因此，中醫和西醫在急性缺血性腦卒中癥狀改善方面各有特色，聯合應用中西醫藥物治療，可揚長避短、優勢互補，從而全方位改善急性缺血性腦卒中神經功能缺損癥狀，減少患者的并發癥和復發率。同時隨著新型抗急性缺血性腦卒中藥物領域的不斷研究，以及改變了以往的單一靶點作用及單純作用機制，趨向綜合評價策略，轉向神經血管保護方向，維護機體正常腦細胞功能及信號傳遞動態性。但是基于神經血管單元而研制的藥物較少，目前只有匹諾塞林。總之，探索防治腦卒中后出血轉化及治療出血轉化所引發的病理改變的藥物，為抗急性缺血性腦卒中新藥研發提供新策略，開辟新的治療途徑，是當前抗急性缺血性腦卒中研究的新方向。