重癥急性胰腺炎的發(fā)病機制與內鏡治療研究

只茂葉

（天津市靜海區(qū)醫(yī)院普通外科，天津 301600）

重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是臨床常見急腹癥，屬于急性胰腺炎最兇險分型[1]。相較于輕癥急性胰腺炎（mild acute pancreatitis，MAP）與中度重癥急性胰腺炎（moderatesevere acute pancreatitis，MSAP）而言，SAP 病情變化相對較快，其病情兇險、并發(fā)癥多、死亡率高，對患者生命健康及生存質量均具有嚴重影響[2]。目前，SAP 的發(fā)病機制尚未完全闡明，其病因復雜，可涉及多個方面，屬于多因素共同參與的發(fā)病體系，因而防治較為困難。近年來，隨著內鏡技術的不斷發(fā)展，其在SAP 及其合并癥的治療過程中發(fā)揮著越來越重要的作用，該技術可利用微創(chuàng)、可視等優(yōu)勢，避免開腹手術帶來的創(chuàng)傷，保證療效的同時，有效縮短了患者的治療時間，更為安全可行[3]?，F(xiàn)階段，隨著內鏡診療方案的不斷完善，該技術已廣泛應用于SAP 的診治方案中。現(xiàn)本研究結合重癥急性胰腺炎的病因與發(fā)病機制，對其內鏡治療進展做一綜述，旨在為該病的治療研究提供可靠參考，概述如下。

1 重癥急性胰腺炎病因

SAP 病因涉及膽源性疾病、酒精、高三酰甘油血癥（hypertriglyceridemia）、高鈣血癥（hypercalcemia）、藥物、手術及創(chuàng)傷等[4]。其中，膽源性疾病是SAP 發(fā)生的主要病因，包括膽道結石、炎癥等，可發(fā)生于各個年齡段，臨床發(fā)病率高。隨著近年來人們生活水平不斷提高和娛樂環(huán)境的不斷改善，酒精已成為SAP 形成的重要原因，此類酒精性SAP 多見于青年男性，且我國發(fā)病人數(shù)遠低于西方國家。此外，不少學者指出，高三酰甘油血癥是SAP 的常見原因之一，其原發(fā)性病因為Ⅰ型、Ⅳ型、Ⅴ型家族性高脂血癥（familialhyperlipidemia），繼發(fā)性病因則包括糖尿病、飲食習慣、酗酒、肥胖、口服避孕藥、妊娠、甲狀腺功能減退癥等，與SAP 的發(fā)生存在密切相關。與此同時，高鈣血癥也是引起SAP 的重要病因，該疾病多繼發(fā)于甲狀旁腺功能亢進、結節(jié)病、維生素D 中毒、惡性疾病及過量補鈣等情況之后，可通過鈣沉積于胰管內引發(fā)阻塞，同時引起胰蛋白酶原（trypsinogen）活化，導致SAP 發(fā)生?，F(xiàn)階段，藥物是引起SAP的重要病因之一，包括劑量依賴性或非劑量依賴性，相關藥物包括皮質激素、硫唑嘌呤、磺胺、四環(huán)素、6-巰基嘌呤、5-氨基水楊酸、地達諾新、甲基多巴、呋塞米、奧曲肽等，停用藥物是治療此類SAP 的主要方式。此外，手術與創(chuàng)傷可擠壓胰腺實質，導致胰管內壓力過高，造成胰腺損傷，進而引發(fā)SAP?？梢?，SAP 病因復雜，臨床需給予針對性干預。

2 重癥急性胰腺炎的發(fā)病機制

2.1 胰酶自身消化機制 “胰腺胰酶自身消化學說”是SAP 的公認發(fā)病機制，主要是指胰酶在腺泡細胞內異常激活而導致的自我消化過程，是引起胰腺炎疾病的基本發(fā)病機制[5]。研究顯示[6]，胰管梗阻、十二指腸液或膽汁反流、乙醇作用于胰腺腺泡及Oddi 括約肌等均是引起胰蛋白酶原異位激活的重要原因，活化的胰蛋白酶可進一步激活其他蛋白酶，進而造成胰腺的自身消化現(xiàn)象。多項研究發(fā)現(xiàn)[7，8]，胰蛋白酶在SAP 患者器官損害過程中具有關鍵作用，激活的胰蛋白酶不僅可破壞胰腺組織本身，引起出血及胰腺組織壞死等后果；同時還可破壞血管內皮屏障，進入循環(huán)系統(tǒng)，導致血管通透性增高，造成臟器出血等情況，對SAP 患者多項器官功能均具有較大影響。

2.2 炎癥機制 急性胰腺炎可引起局部或全身炎性反應，這與白細胞介素（interleukin，IL）、血小板活化因子（platelet activating factor，PAF）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）及核因子-κB（nuclear factor κB，NF-κB）等炎性因子的過度生成有關，以上因子可相互關聯(lián)、相互影響，通過瀑布樣級聯(lián)反應促使炎癥擴散，導致全身炎性反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）、多器官功能障礙甚至死亡等不良后果的出現(xiàn)[9]。白細胞介素中，IL-1 為胰腺組織炎癥初期產(chǎn)生的細胞因子之一，在SAP 發(fā)病早期可發(fā)揮重要作用；而IL-6、IL-8 等促炎因子水平的升高與SAP 嚴重程度顯著相關；此外，IL-2、IL-10 等抗炎因子水平的異常下降，是導致體內抗炎與促炎失衡的重要原因[10]。PAF是由內毒素及細胞因子誘導的磷脂介質，具有廣泛生物活性，可提高血管通透性、促使血小板及白細胞凝聚，致使血小板聚集，并釋放氧自由基、TNF-α、白介素及花生四烯酸等產(chǎn)物，是導致SAP 微循環(huán)障礙的重要物質[11]。TNF-α 則屬于原始促炎遞質，是引起繼發(fā)性炎性因子的重要趨化因子，對體內炎性因子水平的調節(jié)具有重要作用[12]。以上炎性因子的啟動子基因均存在NF-κB 的結合位點，其表達可受到NF-κB 的調控。抑制NF-κB 可在整體水平上降低促炎因子的表達[13]。

2.3 氧化應激機制 急性胰腺炎可引起白細胞的過度激活，導致氧爆發(fā)，造成氧自由基的大量釋放，而氧自由基及其衍生物在胰腺損害過程中可發(fā)揮重要作用[14]。其中，過氧化氫（hydrogen peroxide）、超氧化物（superoxide）等物質可損傷微血管內皮細胞，引起微血管痙攣，導致毛細血管通透性增加，是造成細胞損害的主要原因[15]。同時，以上衍生物還可促使白細胞黏附，引起胰腺微循環(huán)紊亂。氧自由基的大量產(chǎn)生可導致腺泡細胞破壞，引起胰酶胞內激活，導致急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）胰腺損傷惡性循環(huán)的產(chǎn)生，致使病情加重，引發(fā)SAP[16]。

2.4 感染 胰腺壞死感染和全身膿毒癥是SAP 后期的主要問題，它構成急性胰腺炎的第2 個死亡高峰，大量臨床資料分析，胰腺繼發(fā)感染都是混合型感染，其致病菌多為寄居在宿主腸道內的革蘭氏陰性桿菌、厭氧菌和真菌。正常情況下，腸道菌群在腸道屏障的阻隔下，難以易位到腸外組織中，而急性胰腺炎可造成腸壁血液灌注下降，導致腸黏膜缺血再灌注，由此增高其通透性[17]。同時，急性胰腺炎患者多伴有不同程度的腸道運動功能障礙及細菌過度生長情況。在以上綜合機制作用下，腸道菌群及內毒素極可能通過血液循環(huán)及淋巴系統(tǒng)進入腹腔，經(jīng)膽道及胰膽管逆行感染等途徑進行易位，進一步刺激巨噬細胞，導致炎性因子的過量產(chǎn)生，對胰腺等臟器形成二次打擊，促使SAP 形成，嚴重情況下可出現(xiàn)多器官功能衰竭[18]。

2.5 胰腺腺泡內鈣超載機制 急性胰腺炎患者多存在血鈣濃度下降等情況，提示其胰腺損傷與鈣離子的分布異常等原因有關[19]。正常情況下，細胞內鈣離子可保持穩(wěn)定狀態(tài)，而急性胰腺炎的出現(xiàn)，可引起細胞膜結構及功能損害，引起鈣離子通道的異常開放，細胞外鈣離子在電化學梯度趨勢下，可經(jīng)此通道流入細胞，導致細胞內鈣離子的超負荷狀態(tài)。同時，細胞內鈣離子異?？梢鹨认傧倥菁毎锈}-鎂ATP酶活性降低，導致細胞內游離鈣離子水平的進一步增高，致使SAP 形成。李敏利等[20]研究顯示，在急性胰腺炎大鼠模型中，腺泡細胞內鈣離子濃度升高可導致胰腺水腫、壞死等現(xiàn)象。而Huang W 等[21]研究顯示，通過上調胰腺組織中鈣-鎂ATP 酶mRNA 的表達，可減少細胞內鈣離子超載現(xiàn)象，進而減輕胰腺組織病變程度。由此可知，胰腺腺泡內鈣超載是導致SAP 的重要因素。

2.6 其他 胰腺炎早期多伴有毛細血管缺血、淤血及微血栓形成等微循環(huán)障礙，可導致胰腺細胞缺血、缺氧及缺血再灌注損傷等情況出現(xiàn)，在SAP 形成及胰腺外器官損傷過程中均具有重要參與作用[22]。其中，一氧化氮作為內皮細胞衍生的重要舒張血管物質，適量的內源性一氧化氮具有舒張血管平滑肌的作用，可增加胰血流量，促使微循環(huán)改善；而過量的一氧化氮則可引起血管過度擴張，導致血流淤滯，造成微循環(huán)障礙加重，引起胰腺組織損傷[23]。此外，隨著相關研究的不斷深入，大量報道指出，腺泡細胞對自身損傷的反應是決定其急性胰腺炎發(fā)病程度的重要因素。其中，輕癥急性胰腺炎多伴隨胰腺腺泡細胞的廣泛凋亡，而SAP 患者多表現(xiàn)為胰腺腺泡細胞的廣泛壞死，凋亡則極少[24]。由此可推測，細胞凋亡可能是胰腺腺泡對自身損傷的有利反應，通過凋亡的方式阻止胰腺壞死的發(fā)生，有利于病情進展的控制。

3 重癥急性胰腺炎的內鏡治療

3.1 內鏡技術在重癥急性胰腺炎中的應用 內鏡逆行胰膽管造影術（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）是通過十二指腸鏡將導管從十二指腸乳頭插入，由活檢管道插入造影導管，注入造影劑后行X 線攝片，以顯示胰膽管結構，對膽系結石、胰膽管梗阻等病灶的檢出具有重要意義[25]。目前，ERCP 多偏重于胰膽管疾病的診治，但該技術屬于侵入性檢查，存在出血、穿孔等不良風險，且適用性有限，因此診斷應用逐漸減少，現(xiàn)多用于胰膽管疾病的治療方案中?，F(xiàn)階段，內鏡治療多應用于引流、去除梗阻、膽管減壓等環(huán)節(jié)，可防治胰腺炎的進一步發(fā)展，具有反復性強、并發(fā)癥少、病死率低等優(yōu)勢，在膽源性SAP 治療中具有更高優(yōu)勢[26]。蘇春等[27]對急性膽源性胰腺炎早期行ERCP 治療的療效進行了分析，結果顯示與保守治療組相比，內鏡治療組患者的腹部疼痛緩解時間、住院時間及血淀粉酶、肝功能、C 反應蛋白的恢復時間均明顯更短，且并發(fā)癥發(fā)生率明顯更低，表明SAP 早期內鏡治療安全有效，不僅治愈率高、并發(fā)癥低，且對機體創(chuàng)傷小、恢復快，是安全有效的微創(chuàng)治療方法。近年來，隨著內鏡技術的不斷發(fā)展，超聲內鏡（endoscopic ultrasound，EUS）這一現(xiàn)代化技術也廣泛應用于臨床該技術可將內鏡與超聲相結合，將微型高頻超聲探頭安置于內鏡頂端，通過內鏡觀察消化道病變的同時，借助超聲進行實時掃描，以此獲取消化道結構組織學特征及周圍超聲圖像；同時可有效避免腸道氣體的干擾，有助于診斷水平的提升，配合介入治療可獲得理想療效[28]。溫靜等[29]對超聲內鏡下經(jīng)胃、十二指腸乳頭引流治療胰腺假性囊腫的有效性和安全性進行了研究，其結果顯示超聲內鏡下經(jīng)胃、十二指腸乳頭穿刺置管引流術治療胰腺假性囊腫的成功率達94.9%，囊腫完全消失率為83.9%，并發(fā)癥發(fā)生率為19.5%，安全可行。胡鋒等[30]研究顯示，內鏡介入聯(lián)合生長抑素治療可改善SAP 患者的臨床癥狀，調節(jié)患者的血清炎性因子水平，減少并發(fā)癥的發(fā)生，有利于胃腸功能恢復，其療效優(yōu)于常規(guī)治療。陳少華等[31]研究指出，內鏡介入聯(lián)合腹腔鏡灌洗治療SAP，有助于促進臨床癥狀緩解，改善血清學指標，控制全身炎癥反應，提高治療效果。可見，將內鏡技術應用于SAP治療中可獲得顯著效果，有助于患者病情的改善。

3.2 內鏡技術在重癥急性胰腺炎并發(fā)癥中的應用目前，關于SAP 早期內鏡治療已初步達成共識，但該病多伴有局部并發(fā)癥的出現(xiàn)，包括急性胰周液體積聚（acute peripancreatic fluid collection，APFC）、急性壞死物積聚（acute necrotic collection，ANC）、胰腺假性囊腫（pancreatic pseudocyst，PPC）、胰腺包裹性壞死（walled-off necrosis，WON）及感染性胰腺壞死（infected pancreatic necrosis，IPN）等，對病情進展及治療效果均具有較大影響[32]。針對以上并發(fā)癥的發(fā)生，現(xiàn)建議及早開展內鏡介入治療。沈永華等[33]納入了103 例行內鏡超聲引導下穿刺引流術的胰周液體積聚患者，其中29 例放置金屬支架，66 例置入塑料支架，10 例行ERCP 并放置胰管支架，結果顯示101例（98.1%）治療成功，共發(fā)生并發(fā)癥14 例（13.6%），無死亡及穿孔、出血、胰瘺等嚴重并發(fā)癥，可見內鏡超聲引導下經(jīng)上消化道穿刺引流治療胰周液體積聚安全可靠。張筱茵等[34]對經(jīng)皮引流和內鏡引流治療胰腺假性囊腫153 例的療效和安全性進行了比較，結果顯示經(jīng)皮引流與超聲內鏡引導下引流均是安全、有效的引流方式，其中超聲內鏡引導下引流患者的住院時間相對較短，優(yōu)勢更為明顯。此外朱勇等[35]證實，內鏡下經(jīng)胃壞死組織清創(chuàng)術治療重癥急性胰腺炎并包裹性壞死患者療效肯定。但據(jù)劉方等[36]研究指出，相較于胰腺假性囊腫，包裹性壞死的內鏡治療更為困難，所需塑料支架數(shù)量更多，且術后住院時間更長。另外，王金金等[37]對超聲內鏡引導下支架置入引流術治療感染性胰腺壞死的臨床價值進行了探究，結果顯示超聲內鏡引導下支架置入引流術治療感染性胰腺壞死療效確切，安全可行，有助于患者術后生活質量的改善。以上研究表明內鏡技術在SAP并發(fā)癥中也具有積極的治療價值。

4 總結

SAP 病因復雜，包括膽源性疾病、酒精、高三酰甘油血癥、高鈣血癥、藥物、手術及創(chuàng)傷等因素，其發(fā)病機制可涉及胰酶自身消化、炎性因子、氧化應激、腸道細菌易位及胰腺腺泡內鈣超載等方面，屬于多因素參與的疾病，其病情進展迅速，伴有較高的致殘、致死風險，需早期積極治療。近年來，隨著微創(chuàng)醫(yī)療時代的到來，大量研究與臨床實踐發(fā)現(xiàn)，消化內鏡在SAP 治療領域可發(fā)揮重要作用，通過內鏡介入手段可提高治療的有效性及安全性，對患者臨床療效及預后生存的改善均具有重要意義，現(xiàn)已成為SAP臨床救治的重要措施。