炎癥因子與妊娠期糖尿病的關系

王 甜，吳勝軍，高海燕，趙宗霞

（西安醫學院第二附屬醫院婦產科1，內分泌科2，陜西 西安 710038）

妊娠期間的糖尿病包括兩種情況，一種是孕前糖尿病（pregestational diabetes mellitus，PGDM）的基礎上合并妊娠，稱為糖尿病合并妊娠。另一種為妊娠前糖代謝正常，妊娠期才出現的血糖異常，稱為妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）。孕期90%以上的糖尿病為GDM[1]。近年來臨床巨大兒的發病率逐年上升，GDM的發病率也隨之增加[2]。調查顯示，GDM 世界患病率約為14%[3]，我國約為23.6%[4]。已有研究發現[5]，GDM 患者在妊娠期間妊娠高血壓、先兆子癇的發病風險增加，并且羊水過多可能增加早產的風險，甚至發展為2 型糖尿病，嚴重危害母兒健康。因此，早期預測對于降低GDM的發生具有重要意義。現階段GDM的具體發病機制尚不明確，普遍認為主要是胰島素抵抗（insulin resistance，IR）引起。促使“慢性炎癥”與IR 關系的研究也廣泛開展。妊娠早期炎癥因子預測GDM 一直是產科關注的熱點。本文現將炎癥因子與GDM的關系進行綜述，以期為今后GDM的進一步探索提供借鑒和參考。

1 妊娠期炎癥因子引起GDM 可能的機制

隨著孕婦孕周的增長，機體對于葡萄糖的需求也在增加，孕婦體內發生胰島素抵抗，并且胰島素分泌表現相對性不足，進一步會導致GDM的發生。大多數學者認為，GDM的發生與IR 和胰島β 細胞的功能障礙相關[6]。有學者提出慢性炎癥是引起IR，進一步導致GDM 發生的重要原因[7]。1993年報道的炎癥因子表達與IR的關系引起了國內外學者密切的關注。近幾年，Rehman K 等[8]對其進行了研究，證明炎癥因子是IR的“啟動子”。炎癥因子引起GDM 可能的機制包括：①炎癥可能通過炎癥細胞/分子對脂肪細胞胰島素信號和代謝的自分泌作用，以及脂肪組織分泌的炎癥分子（脂肪因子）對其他組織（特別是骨骼肌和肝臟）胰島素敏感性的內分泌作用，促進局部和全身IR[9]；②炎癥因子抑制了胰島素受體酶的活性，使得受體底物磷酸化，從而氧化應激反應，結果引起了內皮細胞功能受損，繼而引起了IR[10]。炎癥與胰島素信號轉導通路之間的關系十分復雜。總之，在炎癥狀態下，一些免疫細胞會產生許多細胞因子來影響各個通路上的中間體，進一步抑制胰島素信號，從而發生IR。

2 妊娠早期炎癥因子預測GDM

2.1 白細胞介素-6（IL-6）IL-6 在機體的免疫和炎癥反應中具有重要作用，它由被活化的單核細胞、血管內皮細胞等形成，主要是介導免疫反應過程中的免疫應答，并在全身免疫反應中發揮作用，加速細胞凋亡，加重GDM 等作用。研究發現[11-13]，IL-6 與GDM的關系是通過IKKβ/NF-κB 炎癥信號傳導通路激活相關氨基酸激酶，阻礙胰島素信號的傳導，導致IR，影響胰島功能，引起機體血糖水平升高。有學者研究發現孕早期IL-6 水平與GDM 孕婦的IR 相關，可作為預測GDM的重要指標[13，14]。劉明其等[15]的研究納入了GDM 發生不良妊娠期結局與從未發生不良妊娠結局患者，發現IL-6 對妊娠期糖尿病患者胎兒的妊娠結局也有預測作用。因此，在臨床中應該密切關注患者IL-6的變化，以期盡早發現及診斷，避免對母嬰的不良危害。

2.2 腫瘤壞死因子-α（TNF-α）TNF-α 由活化的單核巨噬細胞產生，是重要的炎癥因子，并參與某些自身免疫病的病理損傷[16]。TNF-α 通過與細胞表面相應受體結合對胰島素受體磷酸化及激酶活性產生影響，進而干擾胰島素受體信號傳遞，造成血糖代謝異常，進而誘導IR[17]；TNF-α 也能夠通過抑制脂肪細胞中的葡萄糖轉運，加強IR 作用[18]。胡可佳等[19]發現GDM 患者TNF-α 明顯較健康孕婦高，考慮其可能與GDM 發生有關。張凡凡等[17]研究發現，與正常孕婦相比，GDM 孕婦血清TNF-α 水平異常升高，且與胰島素抵抗指數（HOMA-IR）值呈正相關，進行多因素分析后顯示TNF-α 是GDM的獨立危險因素，進一步提示血清TNF-α 水平與患者IR間關系密切。

2.3 C 反應蛋白（CRP）與超敏C 反應蛋白（hs-CRP）CRP 是機體受到感染或組織損傷時，血漿中一些急劇上升的蛋白質（急性蛋白），可以激活補體和加強吞噬細胞的吞噬而起調理作用，從而清除入侵機體的病原微生物和損傷、壞死、凋亡的組織細胞，在機體的天然免疫過程中發揮重要的保護作用[16]。研究發現[16，19]，GDM組的CRP 明顯高于健康孕婦，說明GDM組患者存在明顯的炎癥反應。但也有一些國外學者提出CRP的水平受妊娠期體重指數的影響[20]，通過調整體重指數，CRP 與GDM 之間的相關性可能顯著減弱，CRP 在預測GDM 方面的可靠度不佳。因此妊娠早期僅靠CRP 來預測GDM 有一定的局限性。

hs-CRP 作為非特異性炎癥的敏感指標，主要通過抑制胰島素受體酪氨酸激酶活性，使胰島素受體底物磷酸化，造成機體物質代謝紊亂，從而加重IR[18]。臨床上關于hs-CRP的研究較多，大多是在早孕期進行聯合預測GDM[21，22]。有研究顯示[21]，高水平的hs-CRP 是GDM的危險因素，hs-CRP 診斷GDM的靈敏度為62.3%、特異度為73.1%，但單獨預測靈敏度及特異度均不如聯合預測結果更加高。因此早孕期CRP 可作為GDM 發生的預測因子，聯合預測效果更佳。

2.4 白細胞（WBC）WBC 是反映機體內炎癥狀況的常用指標，可以引起機體內的免疫反應[23]。Mac-Marcjanek K 等[24]發現，白細胞水平與IR 指數呈正相關，WBC 水平是引起GDM的危險因素之一，可以作為GDM的預測指標；研究顯示[25-27]，WBC 是GDM的獨立危險因素，且便于檢查。但是Gorar S 等[28]對269 名孕婦進行的研究中發現，WBC 與GDM 并無明顯的相關性，考慮可能與樣本量、種族等相關因素有關。因此，關于WBC 根據不同的調查人群可以發現不同的研究結果，依然需要在臨床數據收集時嚴格控制篩查標準、擴大樣本量做進一步深入性的前瞻性研究、多研究中心收集等，使研究數據更具有可靠性，從而有效檢驗早孕期WBC 對于GDM的預測能力。

2.5 中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）NLR 用中性粒細胞的數量除以淋巴細胞的數量計算，其中中性粒細胞主要反映機體的非特異性炎癥反應，淋巴細胞體現獲得性免疫，主要通過免疫細胞進行調控，因此NLR 可作為一種新型的炎癥因子。NLR 是最常用的標記物之一，NLR 與幾種癌癥的低生存率有關，包括胃腸道和卵巢癌等[29，30]，還具有臨床易收集、價格低、較穩定等優勢；對動脈粥樣硬化和急性冠心病的嚴重程度及預后有預測作用[31，32]。有研究顯示[33，34]，NLR 是GDM 發病的危險因素，可作為GDM的預測因子，有較好的臨床應用價值。凌思思等[35]研究表明，妊娠早期WBC、NEU、NLR、CRP、IL-6 水平對GDM 發生的ROC 曲線下面積均具有一定的預測價值（P＜0.01）；Logistic 回歸分析顯示，NEU、IL-6、CRP 水平是發生GDM的獨立危險因素（OR=2.643、6.843、2.267，P＜0.05）；Sarg?n MA 等[36]收集了762 例患者的臨床數據并未發現NLR 與GDM的相關性。出現此種結果可能與多方面的原因有關，比如樣本量、種族等情況，因此需要更多的研究來驗證其對GDM的早孕期預測作用。

2.6 中性粒細胞 中性粒細胞與GDM 之間的關系近幾年才被廣大學者關注到。WBC 計數在很大程度上等于中性粒細胞計數和淋巴細胞計數的總和，NLR是中性粒細胞計數與淋巴細胞計數的比值。GDM 與2 型糖尿病的發病機制均為IR 或胰島素進行性分泌不足，有研究認為[37]先天性免疫系統的長期激活會損害胰島素的分泌和作用，這證明先天性免疫細胞在糖尿病的發生過程中的重要作用。比如Sun T等[38]納入1412 位研究對象后發現，妊娠早期中性粒細胞計數優于WBC 計數和NLR，是GDM 發生的獨立危險因素并且顯示出更好的GDM 診斷預測性，由于淋巴細胞沒有差異，可能會減弱中性粒細胞對GDM的影響，所以WBC 計數和NLR 在GDM的發生和結局中的作用不如中性粒細胞。但是，關于中性粒細胞與GDM的具體機制尚不清楚并且相關研究較少。因此，臨床上還需要進行更多的實驗驗證兩者的關系。

3 總結與展望

妊娠早期炎癥因子對GDM的早期預測有一定的臨床基礎，但目前由于GDM的具體發病機制尚不明確以及GDM 患者炎癥指標的參考值范圍也未統一，這為今后的研究指明了方向。首先關于GDM與炎癥因子的關系需要從理論研究與臨床檢驗等多方面進行驗證。然后由于近些年來關于疾病的預測模型一直是大家研究的熱點，它能夠高效快捷的幫助臨床醫生對有關疾病進行臨床診斷，同時對于孕婦及胎兒健康也具有重要作用，可以做到疾病二級預防，即早發現，早診斷，早治療。因此炎癥因子的研究能為之后GDM 有效預測模型的建立奠定切實可行的基礎。最后關于炎癥因子對GDM 患者胎兒不良結局的關注較少，而這方面的研究在臨床上是具有重要意義的。它可以盡早幫助判斷是否需要對孕婦進行早期干預，從而確保母嬰安全。