AP1基因家族與惡性腫瘤的關系研究

鄧裕山，沈國雙

（青海大學附屬醫院乳腺疾病診療中心，青海 西寧 810000）

銜接因子相關蛋白復合體1（complexesAdaptor related proteincomplex 1，AP1）基因家族編碼銜接因子相關蛋白，是囊泡運輸和蛋白質分選的主要調節因子[1]。其編碼的AP1 復合物由β1、γ、δ1 和μ1 四個亞基組成，μ1 和β1 亞基的主要功能是通過分類基結合跨膜蛋白，而γ 和δ1 與銜接因子相關蛋白相互作用并將跨膜蛋白與該蛋白連接[2]。μ1A 和μ1B 銜接蛋白是μ1 亞基的兩種典型亞型，均表達于極化上皮細胞，但兩者具有不同的表達模式[3]。以往研究表明[4]，跨膜蛋白C 端μ1 亞基調控蛋白質分選和囊泡轉運。此外，μ1 亞基通過與跨膜蛋白相互作用，在抵御病毒入侵和細胞增殖等方面發揮生物學功能[5]。AP1 基因家族包含8 個基因，分別為AP1S1、AP1S2、AP1S3、AP1M1、AP1M2、AP1G1、AP1G2 和AP1B1。該基因家族在多種疾病中均有差異表達或突變，尤其在乳腺癌、肝癌和胰腺癌等惡性腫瘤中。因此，本文對AP1 家族在惡性腫瘤中的研究進展做一綜述。

1 乳腺癌

1.1 AP1S1 高表達的乳腺癌患者預后較差 AP1S1位于染色體7q22.1 上，編碼AP1的sigma 1A 亞基，胞質AP1S1 蛋白在一個更大的四亞基復合體中與γ 亞基形成異二聚體[6]。研究表明，乳腺癌組織中AP1S1的表達水平高于正常組織，且AP1S1的表達水平與患者生存期和無病生存期均相關。相關細胞功能實驗也證實AP1S1 表達會促進腫瘤細胞增殖，提示AP1S1 表達增高是乳腺癌發病的危險因素，且與腫瘤惡性程度密切相關[7]。然而，AP1S1 促進乳腺癌發生發展的具體機制及信號通路仍未完全明確，需要在分子水平進一步探究AP1S1 與乳腺癌發病機制的關系。此外，相關研究表明[8，9]，AP1S1 參與急性骨髓性白血病和多形性膠質母細胞瘤的發病，并與前列腺癌的癌基因甲基化狀態相關。

1.2 AP1M1 在三陰性乳腺癌中過表達 AP1M1 是AP1的μ1 亞基，是AP1的中鏈，在伴有中樞神經系統轉移的三陰性乳腺癌中過表達[10]。三陰性乳腺癌亞型約占女性乳腺癌的10%～20%，且患者多存在肺部和大腦轉移[11]，無復發生存期和總生存期均較短，且三陰性乳腺癌患者不能從靶向治療中獲益[12]。Rojas LK 等[13]研究表明，AP1M1 可能成為預測三陰性乳腺癌中樞神經系統浸潤的標志物。

1.3 醋酸替拉司酮通過促進AP1G1 表達拮抗孕激素受體 約60%的乳腺癌患者雌激素或孕激素受體呈陽性。孕激素暴露是乳腺癌發病的危險因素，阻斷孕激素受體可能對乳腺癌的預防和治療提供幫助。但針對孕激素受體靶向治療的研究卻有限，目前僅米非司酮和阿那普利酮在動物模型中表現出抑瘤作用，在乳腺癌患者中僅表現出部分緩解[14]。醋酸替拉司酮是一種黃體酮受體調節劑，在使用醋酸替拉司酮治療的乳腺癌細胞系中可檢測到AP1G1 蛋白表達，提示AP1G1 是孕激素作用的靶基因，可作為黃體酮受體調節劑療效的生物標志物[15]。

2 肝癌

2.1 AP1M1 可促進伴HBV 感染的肝癌細胞增殖 肝癌是世界范圍內常見的惡性腫瘤之一，患者預后較差。多種因素可促成肝癌的發展，如年齡、性別、肥胖和慢性乙型肝炎病毒感染。在影響肝癌進展的不同因素中，HBV 感染所占比例最高，占我國所有肝癌的53%，但其確切作用機制尚不清楚[16]。Kou Y 等[17]通過體外實驗證明肝癌細胞存在高水平表達的AP1M1，而正常肝細胞表達相對較低水平的AP1M1，并且HBV 感染可進一步促進其在肝癌細胞中的表達，提示AP1M1 是HBV 感染導致肝癌細胞增殖的重要因素之一。然而，目前對于AP1M1 表達升高促進肝癌細胞增殖的確切方式尚不清楚。研究表明[18]，多種信號通路均參與HBV 感染和肝癌進展，包括NF-κB、PI3K-AKT 和Notch1 通路。Kou Y等[17]研究結果表明，PI3K-AKT 通路參與了這一過程，AP1M1 過表達增強了肝癌細胞中AKT的磷酸化，進而促進肝癌細胞增值，可能為HBV 陽性肝癌提供新的治療靶點。

2.2 AP1G1 在肝癌中低表達 MEG3 是第1 個被發現具有腫瘤抑制功能的lncRNA[19]。Sun Y 等[20]研究認為，MEG3 可以與AP1G1 結合并穩定其表達，該研究發現，肝癌組織中AP1G1 水平明顯低于癌旁正常組織。敲除MEG3的癌組織在mRNA 和蛋白水平上顯著抑制了AP1G1的表達，提示低表達MEG3 可能通過抑制AP1G1的表達來激活PI3K/AKT 通路，促進肝癌細胞增殖。

3 髓母細胞瘤

AP1S2 是AP1的一個組成部分，AP1S2的突變可導致各種腦部疾病，包括腦積水和Dandy-Walker畸形等[21]。髓母細胞瘤是兒童最常見的腦惡性腫瘤之一，占小兒中樞神經系統腫瘤的15%～20%。在臨床上，超過40%的髓母細胞瘤患者被診斷為轉移，中位生存期較差[22]。目前的專家共識將髓母細胞瘤分為4 個亞群，即Sonic Hedgehog、Wingless、Group 3 和Group 4，其中Group 3 對強化多模式治療無效，預后最差。Qin C 等[23]研究發現，髓母細胞瘤Group 3 中AP1S2 特異性上調，表明AP1S2的高表達與患者較差的預后有關。

4 腎惡性腫瘤

AP1M2 編碼AP1 復合物的β 亞基，AP1M2 通過其在蛋白分選中的作用調節上皮細胞的增殖[24]。嫌色細胞癌是腎細胞癌第3 常見的組織學亞型，占腎細胞癌的5%～10%，其轉移擴散和死亡率較高；而腎嗜酸細胞瘤則是腎臟第2 常見良性腫瘤[25]。這兩種類型的腎腫瘤在組織學、免疫組化和超微結構上具有共同的特點，準確區分嫌色腎細胞癌和腎嗜酸細胞瘤一直是臨床的難點。Wu H 等[26]使用生物信息學方法分析這兩種類型腫瘤在基因表達上的差異，結果發現AP1M2 在這兩者之間表達差異較大，可以作為區分嫌色腎細胞癌和腎嗜酸細胞瘤的生物標志物。

5 黑色素瘤

黑色素瘤是由皮膚黑色素細胞衍生的，具有高轉移擴散風險的惡性腫瘤。在治療方面，靶向治療和免疫治療可顯著改善轉移性黑色素瘤患者的預后，提高其生存率[28]。然而，黑色素瘤生物學治療的耐藥性一直是臨床治療的難題，其中，絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶抑制劑能延長轉移性黑色素瘤患者整體的無進展生存期，但該類藥物副作用嚴重，患者常因此終止治療，并且部分患者在治療開始的前6 個月即表現了耐藥性。因此，目前仍然需要新的方法來提高絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶抑制劑的效果[29]。在臨床上，miR-204 具有損害腫瘤細胞遷徙的能力，從而在黑色素瘤中發揮的抑癌作用。研究表明[30]，當miR-204過表達與絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶抑制劑治療結合時，AP1S2的RNA 表達水平會顯著下降，該研究證實，AP1S2 是miR-204 發揮抗腫瘤作用的靶點，隨著AP1S2 表達水平的下調，腫瘤侵襲和轉移的能力也會降低。與AP1S2 表達水平較高的轉移性黑色素瘤患者相比，AP1S2 低表達的轉移性黑色素瘤患者總體生存率更高[31]。因此，在黑色素瘤細胞中，miR-204可通過靶向AP1S2 增強其抗腫瘤活性。

6 胰腺癌

在全球范圍內，胰腺癌是最常見的惡性腫瘤之一，其在導致死亡的惡性腫瘤中排第7 位[32]。胰腺癌患者通常無明顯癥狀，確診往往表現為淋巴結和遠處轉移以及血管侵犯。胰腺癌患者預后大多不佳，通過手術或化療并無明顯改善，其5年生存率僅為55.7%[33]。miRNA 是一種非編碼RNA，以序列特異性的方式調節蛋白質編碼RNA 和非編碼RNA的表達。作為miRNA的獨特特性，單個miRNA 可調控細胞內大量的RNA 轉錄本[34]。因此，在特定細胞類型中使用基因組分析策略，有可能識別基于miRNA 調控的新RNA 網絡。越來越多的證據表明，在癌細胞中，異常表達的miRNAs 實際上作為致癌基因或腫瘤抑制因子參與了癌癥的發生發展。Khalid M 等[35]研究發現，在胰腺癌細胞中調控，有25 個基因是致癌基因，其中AP1S3的高表達可顯著預測胰腺癌患者的不良預后。因此，AP1S3 參與了胰腺癌的發生發展，可能是闡明胰腺癌細胞侵襲性分子機制的重要標志。

7 頭頸部鱗狀細胞癌

頭頸部鱗狀細胞癌是位于頭頸部的惡性腫瘤，起源于嘴唇、口腔、鼻竇和咽喉部，是世界第6 大最常見的惡性腫瘤類型，每年有超過65.5 萬新發病例，其有9 萬人因該病死亡[36]。表皮生長因子受體（EGFR）和丙氨酸-絲氨酸-半胱氨酸轉運體2（ASCT2）為膜相關蛋白，在調控和維持癌細胞的生長和增殖中均發揮重要作用。在受體激活后，EGFR 可通過觸發一系列信號轉導通路來調節細胞的生長和增殖，且在頭頸部鱗狀細胞癌過表達[37]。Tao X 等[38]研究表明，AP1G1 在頭頸部鱗狀細胞癌中的表達增加，數據顯示，AP1G1 在將配體受體復合物從質膜轉運至早期核內體的過程中參與了ASCT2-EGFR的關聯，且AP1G1 下調降低了ASCT2 和EGFR 水平，但只有一部分ASCT2 蛋白與EGFR 相關。由此可見，AP1G1 表達量的增加可能會導致ASCT2-EGFR關聯的增加。

8 總結

AP1 基因家族在亞細胞結構中多表達于高爾基體、囊泡和胞質，在功能上主要參與囊泡運輸。該基因家族在多種疾病中異常表達或突變，如AP1S1 不僅在乳腺癌中差異表達，且與預后相關，可作為乳腺癌發病及預后不良的生物標志物。然而，AP1S1 致乳腺癌發病所涉及的信號通路及具體機制仍未完全明確。總之，AP1 基因家族所涉及的疾病眾多，隨著二代測序技術的發展，該基因家族在腫瘤發生發展過程中的作用逐漸凸顯，其可能為患者提供更多的治療靶點，值得持續關注。