子宮內膜異位癥的西藥治療

陳玉鳳，劉 晨，楚光華，田燕妮

（1.西安醫學院，陜西 西安 710021；2.西北婦女兒童醫院婦二科，陜西 西安 710061）

子宮內膜異位癥（endometriosis，EMs）是指子宮內膜組織出現在宮腔內膜覆蓋以外的部位。EMs 具體發病機制不明，但目前認為EMs 是一種與遺傳、免疫、炎癥有關的干細胞性、類腫瘤性的激素依賴性疾病。其發病率高，病理類型多樣且極具侵襲性、復發性[1]，主要癥狀表現為疼痛、包塊。40%～50%的EMs 患者同時合并不孕，嚴重影響患者的生活質量。近年來，隨著人流及宮腹腔內手術操作增多，EMs 發病率也呈逐年上升趨勢。目前治療方法為手術治療和藥物治療，但術后1年內有一半的女性出現原有癥狀[2]。因此，如何選擇治療方式，避免重復手術和降低EMs 復發率仍為目前治療EMs的棘手問題。本文就目前國內外治療EMs的藥物進行綜述，旨在為臨床用藥提供參考。

1 激素類藥物

激素類藥物主要包括口服避孕藥（COC）、孕激素、選擇性孕激素受體調節劑（selective progesterone receptor mudulator，SPRM）、睪酮類衍生物、促性腺激素釋放激素（GnRH）。

1.1 COC 與孕激素 COC 與孕激素兩者作用機制均是通過降低垂體激素水平，進而達到促進異位病灶萎縮的目的，是我國EMs 共識一線推薦藥物。有學者發現[3，4]，長期應用COC 不但可以延緩EMs 術后病灶復發，還可以有效降低疼痛的復發，尤其適合青少年EMs 患者的管理。與COC 相比，第四代混合孕激素地諾孕素具有卓越的抗炎、抗血管生成、抗增生的藥理作用[5]，能夠有效抑制異位病灶的發生與發展。國外大量臨床數據及研究表明，地諾孕素治療EMs 效果與亮丙瑞林[6]、曲普瑞林[7]、布舍瑞林[8]等藥物類似，卻沒有促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）類藥物引起的低雌激素水平癥狀[9]，也沒有孕三烯酮、達那唑的雄激素樣不良反應。目前孕激素已躋身為國際指南與共識用于EMs 管理的一線藥物。

1.2 SPRM 孕激素抵抗是EMs 發病的又一重要環節，機制尚未明了[10]。在動物模型中，SPRM 在組織缺乏孕激素與有孕激素的情況時，可選擇性的表現出弱孕激素效應與弱的拮抗孕激素的特性[11]。其可選擇性的抑制局部病灶增生，而不降低全身雌激素的水平，減輕了相關副作用。常見的SPRM 類藥物有米非司酮、醋酸烏利司他（UPA）和Asoprisnil。米非司酮治療EMs 臨床療效肯定，其作用機制主要是通過調控SOCS-3、Bcl-2/Bax 等這些靶點的表達發揮作用[12]，但長期用藥其療效及安全性有待證實。UPA在歐洲一些國家已經上市，一些個案報道顯示該藥對肝、腎功能產生一定影響，因此用藥期間應密切監測并評估患者肝腎功能。另外，有研究發現長期使用SPRM 會使子宮內膜只受單一雌激素影響而無孕激素拮抗，從而造成子宮內膜發生一種良性的、非增生性的特異組織學改變，即SPRM 相關性的子宮內膜改變（PAEC）。目前雖認為這種改變是良性、可逆的[13]，但仍需進一步的臨床試驗研究以確定其療效及不良反應。

1.3 睪酮類衍生物 睪酮類藥物因其雄激素樣不良反應，不作為治療EMs的優先選擇。目前臨床此類藥物常用的有孕三烯酮與達那唑，二者均可抑制卵巢激素合成，達到假絕經效果。因后者對肝臟功能影響較大，所以使用人群受限。但李暉等[14]研究發現，達那唑陰道置入或肛門給藥，與口服給藥相比，運用達那唑栓陰道或肛門治療措施，對癥狀及體征的改善情況較口服治療更為可觀，這為該藥的給藥方式提供了新的選擇。

1.4 GnRH

1.4.1 GnRH-a GnRH 是下丘腦分泌并釋放至垂體門脈系統的短效肽，負責調節黃體生成素（LH）與卵泡刺激素（FSH）。GnRH-a 為合成的十肽類化合物，與GnRH 受體有較強的親和力與活性，使體內GnRH 受體過多消耗，產生降調節作用，從而降低卵巢激素水平，被稱為“藥物性卵巢切除”[15]。其強大的卵巢抑制能力所帶來的副作用為其無法回避的低雌激素水平產生的“絕經樣”癥狀。研究發現，通過激素反添加可緩解此類癥狀，延長用藥時間，但反添加時機亦有爭議。總之，GnRH-a 作為標準治療藥物，建議一般使用療程不超過半年[16]。

1.4.2 促性腺激素釋放激素拮抗劑（GnRH-ant）GnRH-ant 為一種新興的EMs 治療藥物，與GnRH-a作用機制相似，均可通過競爭性結合GnRH 受體而達到抑制雌激素產生的作用。但不同的是GnRH-ant無GnRH-a的“點火效應”，即初次應用GnRH-a時，會一過性的促進垂體分泌卵泡刺激素和黃體生成素。惡拉戈利（Elagolix）是一種短效口服非肽類GnRH-ant，對卵巢激素抑制能力隨給藥劑量而增加，即呈劑量依賴性，而且停藥后對激素的抑制作用逆轉迅速[17]。已有研究表明[18]，惡拉戈利治療EMs 可引起輕度或中度的不良反應，表現為為潮熱、頭痛和胃腸道反應，目前尚未有嚴重不良反應報告。從2018年美國正式批準Elagolix（商品名:Orilissa）上市，再到目前在日本上市的瑞盧戈利（Relugolix），GnRH-ant 在EMs的治療效果令人期待，但其療效及安全性仍需進行更多、更可靠的臨床研究去進一步求證。

2 非激素類藥物

非激素類藥物包括非甾體抗炎藥（NSAIDS）、芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitors，AI）、抗氧化劑、抗血管生成藥物及免疫調節劑。

2.1 NSAIDS 作為治療EMs的傳統一線藥物，NSAIDS 通過抑制環氧化酶來減少前列腺素的合成，進而達到降低EMs 患者疼痛的目的。其僅可緩解患者的疼痛，卻不能控制病情進展。但由于NSAIDS 不影響卵泡成熟和排卵，因此對于近期有生育需求的患者，可首選考慮使用NSAIDS 減輕癥狀[19]。

2.2 AI 芳香化酶作為雌激素合成的限速酶，廣泛分布于女性卵巢、乳腺等組織中，尤其在異位子宮內膜中過多表達。AI 能特異地抑制芳香化酶活性，顯著降低異位內膜組織的雌激素水平，從而達到治療EMs的作用[20]。由于AI 主要抑制卵巢以外的組織雌激素的生成，因此適用于絕經期EMs 患者。絕經前女性卵巢中芳香化酶底物濃度比較高，芳香化酶大量存在于卵巢等高雌激素水平的組織中，可與垂體分泌的FSH、LH 相互反饋；當單獨應用AI 治療絕經前婦女時，抑制芳香化酶活性的能力會降低[21]。目前認為，AI 須與GnRH-a、孕激素、COC 等藥物聯合應用，才能防止其與LH 和FSH 產生反饋作用，從而減少超排卵、卵巢囊腫等副反應，達到有效的治療效果。研究發現[22]，即使在LH、FSH 濃度負反饋調節的情況下，新一代AI 藥物阿那托唑仍可有效抑制芳香化酶的活性，這意味著其可用于絕經前和絕經后EMs 患者的治療。目前所知AI的不良反應和并發癥多與其引起的低雌激素狀態有關。研究發現[23]，AI與卵巢激素抑制劑聯合用藥，可減少絕經前EMs 患者副反應，延長給藥時間。但還需要更多的試驗來驗證這些給藥方法的療效。

2.3 抗氧化劑 氧化應激與EMs的發生和發展密切相關[24]。抗氧化劑是一類可有效阻止或減緩脂類、蛋白質、DNA 等易氧化分子氧化的物質。國外一些學者通過建立EMs 大鼠模型，發現橙花叔醇和橙皮素[25]、維生素C（Vc）[26]、右泛醇（dexpanthenol，Dxp）[27]、白藜蘆醇[28]、褪黑素[29]等抗氧化劑，分別可以從抗氧化物質和氧化物質水平、異位內膜組織體積、炎癥因子水平、新血管形成和細胞凋亡等方面降低EMs 模型大鼠體內的氧化物質水平，或提高EMs 模型大鼠氧化應激狀態。這些研究結果提示抗氧化劑對于EMs 可能有一定的拮抗作用，這為EMs的治療提供了新思路，但目前該方面的研究仍較少，而且其確切的療效和相關作用機制還有待進一步的證實。

2.4 抗血管生成藥物 異位病灶中新血管生成是EMs 重要的發病環節，因此抗血管生成藥可作為治療EMs的另一突破口。研究發現，血管內皮生長因子（VEGF）在異位病灶的新生血管生成中發揮著至關重要的作用[30]，而高濃度他汀類藥物能有效抑制新生血管的生成，該抗血管生成作用與減少VEGF的釋放和增加內皮細胞凋亡有關[31]。其他具有抗血管生成的藥物還包括生長因子抑制劑、內源性血管生成抑制劑、環氧合酶2、多巴胺激動劑、過氧化物酶體增殖活化受體激動劑等，這些藥物在動物實驗中顯示出有誘導EMs 病灶消退的作用。然而，其治療有效性仍缺乏臨床證據。因此，可進一步開展相關的實驗和臨床研究以評估藥物不同劑量和給藥途徑對EMs的影響。如果成功，抗血管生成藥將是未來治療EMs的重要組成部分。

2.5 免疫調節劑 免疫調節劑是免疫治療的活性劑。作為免疫調節劑的一員，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）能夠誘導異位和正常的子宮內膜增殖[32]，因此TNFα 也可作為EMS 治療的突破口。依那西普（Etanercept）是一種由人重組可溶性TNF2 受體與Fc 抗體亞基偶聯構成的融合蛋白，可通過降低血清VEGF、TNF-α 和白細胞介素6（IL-6）的水平而有效降低大鼠異位病灶的體積和組織病理學評分[33]。有國外學者發現[34]，在治療由手術導致EMs的鼠模型中，長期應用人干擾素-α2b組子宮內膜異位種植面積較安慰劑組明顯減少。在應用洛索立賓、脂氧素、雷帕霉素和己酮可可堿等其它免疫調節劑時也觀察到類似的減少子宮內膜異位種植的面積的藥理作用。

3 總結

目前EMs 仍是不可根治，只能通過手術、藥物達到癥狀緩解與長期控制疾病。且臨床上現有治療EMs的藥物用藥期間均面臨著各種藥物不良反應及停藥復發的問題。近年來國內外學者從神經、免疫、內分泌等各個方向入手研究EMs 產生及發展的機制，從而能更精確、靶向的調整用藥。在EMs 動物模型中，一些藥物已經展現出其較好的治療作用。未來EMs的藥物治療手段將會取得更大的進步。